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阻礙胚胎發育的Ash2l蛋白

日期:2010-05-19 17:50:18

染色體22q11缺失綜合征(又稱作DiGeorge綜合征) 是人類最常見的染色體缺失綜合征,估計每4000個新生兒即有一個,它嚴重的程度不一,從先天性心臟缺損、免疫及內分泌失常、腭裂、腸胃道、以及神經異常都有。這種缺失綜合征的病人幾乎四分之三都有心臟缺損,有關造成這種疾病生物機制的研究已發現一個生物過程會參與先天性心臟疾病及早期的胚胎發育。

在2010年5月份實驗生物及醫學(Experimental Biology and Medicine)期刊,費城兒童醫院的Jason Z. Stoller 博士和賓州大學心臟血管研究所主任Jonathan A. Epstein博士共同合作,報導在哺乳類動物早期發育時Ash2I 和Tbx1二個蛋白質有重要的相互作用。Stoller說明在人類及其他哺乳類動物,心臟是最早發育的,了解更多有關這早期發育生物步驟的知識有助于我們清楚心臟發育過程的正常及不正常性。

利用細胞及動物實驗,研究人員發現一個會影響外遺傳基因調控的蛋白質復合物的核心成員Ash2I,對于早期的胚胎發生是絕對需要的,沒有這蛋白質,小鼠的胚胎在妊娠后的幾天后就無法存活。

第22條染色體區域在DiGeorge綜合征病人是最常見的缺失,有超過30個基因,其中一個是Tbx1轉錄因子,它是核內轉錄因子蛋白質Tbx家族的一員,它們共用一個T-box,結合到一段均有的DNA區域上后可以調控下游的基因。在2005年,Epstein及Stoller即發現Tbx1蛋白質內有一個區域如果不能適當的作用,在一些病人是造成DiGeorge綜合征的重要因素。

這研究的目標是尋找和Tbx1結合能發揮正常功能的蛋白質,對于我們了解DiGeorge綜合征的致病機制帶來曙光,利用酵母菌及細胞培養的研究,研究人員發現Ash2I 蛋白質會和Tbx1結合,他們制造出Ash2I 缺失小鼠更進一步探討Ash2I 蛋白質的角色,發現不表達Ash2I 的小鼠胚胎在妊娠初期即死亡,證明這蛋白質對早期的發育是需要的。

Stoller說明" 對Ash2I 蛋白質的絕對需要指出它可能調節哺乳類動物很多發育的基因,作為組蛋白甲基化酵素復合體的一成員,它可以外遺傳基因的機制來調節基因的轉錄" 。

它對于有DiGeorge綜合征的兒童及成年病人的臨床意義尚不清楚,這些病人有正常的Ash2I 基因,但失去Tbx1可能改變Ash2I和Tbx1的相互作用,在疾病發生過程中扮演一些角色,調節下游的基因。Stoller補充說明"這些基因綜合征的病人缺少一條Tbx1 基因,這現象指出Tbx1 蛋白質的量不足可能有生物影響,會造成疾病的不同型態,更進一步的研究是需要,可以發現它們的特殊作用機制"。

實驗生物及醫學期刊主編Steven R. Goodman說:“Stoller 等人已證明Ash2I 蛋白質在早期胚胎發育的重要性,Ash2I 會和DiGeorge綜合征病人常見的染色體缺失的Tbx1轉錄因子互相作用,這有趣的發現提供在DiGeorge綜合征病人中會造成先天性心臟疾病一個可能的機制"。


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