TAB2蛋白介入經典Wnt信號途徑
日期:2010-05-06 07:50:25
經典Wnt信號途徑在生物體的胚胎發育和一些疾病發生的過程中都發揮了十分重要的作用。經典Wnt信號通過調節β-catenin-LEF1/TCFs轉錄復合物的形成而影響下游基因的表達變化,因此發揮各種生物學功能。而經典Wnt信號途徑也受到多種分子和信號途徑的調節。其中TAK1-NLK非典型MAPK激酶途徑就是通過抑制β-catenin-LEF1/TCFs轉錄復合物的功能而影響Wnt信號途徑在細胞分化和發育等中的功能。TAK1和NLK分別為MAPK途徑家族的MAPKKK和MAPK分子,到目前為止,對于TAK1-NLK途徑中的激酶間信號的傳遞方式還不清楚。盡管TAK1能夠激活NLK分子的激酶活性,但是TAK1和NLK之間并沒有直接的相互作用,暗示TAK1與NLK分子間的信號傳遞可能依賴第三分子的幫助。
李林研究組李勐博士等人研究發現,TAK1的一個結合蛋白質“TAB2”能夠直接并特異性地結合NLK。TAB2結合NLK的區間處于TAB2分子的中間區域,而利用其C端區域結合TAK1分子。通過這樣的結合方式,TAB2可以作為腳手架蛋白質與TAK1和NLK形成復合物,引起TAK1和NLK之間的一種間接的相互作用。TAB2通過介導這兩種蛋白激酶的相互作用而促進了TAK1對NLK的激活,并導致NLK底物LEF1/TCFs分子的磷酸化而抑制其轉錄活性。因此TAB2作為腳手架蛋白質參與了TAK1-NLK激酶途徑的信號傳遞,對經典Wnt信號發揮抑制作用。重要的是,當突變TAB2導致降低TAB2與NLK的結合后,上述TAB2對TAK1-NLK途徑的促進作用及對經典Wnt信號途徑的抑制功能都大大削弱。這個研究充分的證明了TAB2作為腳手架蛋白質在TAK1-NLK途徑抑制經典Wnt信號途徑中的功能。在此基礎之上,他們還看到經典Wnt信號也可以隨著刺激時間的增長而增強細胞內TAK1-TAB2-NLK復合物的形成,暗示經典Wnt信號途徑在引起自身信號激活的同時可能激活TAK1-NLK途徑,用這種方式來抑制過度激活的信號而達到反饋抑制調節的功能。綜上所述,這些發現揭示了TAB2作為腳手架蛋白質在TAK1-NLK途徑中的功能,發現了TAK1對NLK激活過程中的分子機制,并增進了對經典Wnt信號途徑的信號激活和調節方式的理解。
該研究得到科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的資助。
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