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同濟(jì)大學(xué)Cell Rep發(fā)文:一種因子能提高iPS細(xì)胞基因組穩(wěn)定性

日期:2017-03-23 09:38:28

 來(lái)自同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的研究人員利用年輕和年老組小鼠的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成 class= ip_s>iPS細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)年老組iPS細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性下降,NHEJ修復(fù)能力下降,但HR修復(fù)能力不變。研究表明對(duì)于提高年老組iPS細(xì)胞基因組穩(wěn)定性,重編程起始時(shí)聯(lián)合運(yùn)用OSKMSirt6將是一個(gè)有效可行的方法。這一研究將為利用iPS細(xì)胞修復(fù)老年患者的受損器官或組織鋪平道路。

 

這一研究成果公布在Cell子刊《Cell Reports》上,文章的通訊作者是同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院康九紅教授和毛志勇教授,第一作者是康九紅教授組的助理教授陳文。

 

隨著人口老齡化,老年癡呆癥等退行性疾病以及器官衰竭越來(lái)越成為影響人類健康和社會(huì)生活的因素。多能干細(xì)胞可以分化為各種類型的細(xì)胞,是治療這些疾病的理想種子。2006年,日本科學(xué)家山中伸彌首次利用病毒載體將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子(Oct4Sox2Klf4c-MycOSKM)轉(zhuǎn)入體細(xì)胞中,使其重編程得到了一種類似胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞類型——誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)。這種重編程技術(shù)給使用患者自身來(lái)源的iPS細(xì)胞進(jìn)行治療帶來(lái)了可能。先前的研究發(fā)現(xiàn),隨著供體年齡的增長(zhǎng),體細(xì)胞DNA修復(fù)能力的下降會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定上升。眾所周知重編程導(dǎo)致的iPS基因組不穩(wěn)定性和致瘤性是其應(yīng)用于臨床研究和應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

 

iPS細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力是決定其基因組穩(wěn)定性的重要因素。在所有類型的DNA損傷中,DNA雙鏈斷裂是最為嚴(yán)重的一種。因此細(xì)胞進(jìn)化出了兩條修復(fù)通路:非同源末端連接(Nonhomologous End Joing, NHEJ)和同源重組(Homologous RecombinationHR)來(lái)修復(fù)這類DNA損傷。

 

在這項(xiàng)研究中,研究人員利用年輕和年老組小鼠的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成iPS細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)年老組iPS細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性下降,NHEJ修復(fù)能力下降,但HR修復(fù)能力不變。在對(duì)NHEJ通路各組分的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)與年輕組相比,Sirt6的表達(dá)在年老iPS細(xì)胞中亦降低。隨后觀察到Sirt6敲除后下調(diào)iPS細(xì)胞的NHEJ修復(fù)能力,但不影響HR修復(fù)能力。

 

后續(xù)分子機(jī)制研究表明,Sirt6通過(guò)與Ku80相結(jié)合,促進(jìn)Ku80DNA-PKcs的結(jié)合,進(jìn)而提高DNA-PKcs的磷酸化水平并最終引起了NHEJ修復(fù)效率的升高。在年老組細(xì)胞的重編程中,利用OSKM加入Sirt6誘導(dǎo)獲得的iPS細(xì)胞的NHEJ修復(fù)能力和基因組穩(wěn)定性上升;但在年老組細(xì)胞用OSKM誘導(dǎo)后的iPS細(xì)胞系中再補(bǔ)入Sirt6,獲得的iPS細(xì)胞的NHEJ修復(fù)能力有上升,但基因組穩(wěn)定性并未獲得有效改善。

 

這些研究表明對(duì)于提高年老組iPS細(xì)胞基因組穩(wěn)定性,重編程起始時(shí)聯(lián)合運(yùn)用OSKMSirt6將是一個(gè)有效可行的方法。這一研究將為利用iPS細(xì)胞修復(fù)老年患者的受損器官或組織鋪平道路。

 


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