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石曉冰Nature最新文章:CRISPR發現與癌癥有關的蛋白“閱讀器”

日期:2017-03-03 08:49:02

 我們經常需要使用員工證來出入工作場所,而在細胞中一種稱為ENL的蛋白質也是采用同樣的方式為治療急性髓性白血病(AML)帶來了新的希望。AML是一種侵襲性血癌,涉及所有年齡段的人們,是第二類最常見的白血病類型。

 

來自德州大學MD安德森癌癥中心的一項研究發現了ENL在白血病進程中的重要作用,并指出利用BET抑制劑的一類實驗藥物有可能有效治療AML。這一研究成果公布在31日的Nature雜志雜志上。文章的通訊作者之一是MD安德森癌癥中心的石曉冰(Xiaobing Shi,音譯)博士。

 

近二十年來,科學家開始逐漸認識到DNA中的遺傳密碼只代表了生命藍圖中的一部分信息。遺傳信息還來自于DNA結構上的特殊化學標簽模式,這些表觀遺傳學標簽決定了DNA包裝的緊密程度以及特定基因的開關。

 

2014年,石曉冰研究組與清華大學李海濤教授研究組合作發現了一類新型組蛋白乙酰化修飾“閱讀器”:YEATS結構域,新型“閱讀器”的發現一直是表觀遺傳學領域的一個研究熱點。迄今為止,被發現的各式各樣“閱讀器”已近30種。其中,比較為人熟知的賴氨酸乙酰化閱讀器是溴域(Bromodomain)。

 

YEATS結構域從酵母到人類都高度保守(包括序列和功能),目前已經在70多個物種中鑒定出數百個含有YEATS結構域的蛋白成員,比較具有代表性的如AF9ENLGAS41YAF9SAS5TAF14等,是一些重要表觀遺傳調控復合物(包括染色質重塑復合物、組蛋白乙酰化復合物等)的組分。

 

在此基礎上,研究人員進一步發現了包含YEATS結構域“閱讀器”的ENL會促進白血病進程,“我們的研究表明,ENLAML白血病維持所需要的元件,”石博士說,“ENL被消耗引發了一種抗白血病的作用,抑制白血病細胞體內和體外的生長。而且值得注意的是,阻斷ENL能進一步導致白血病細胞對BET抑制劑致敏”。

 

乙酰化修飾之類的組蛋白修飾可以作為識別特異性修飾閱讀器蛋白的停靠位點,能影響下游生物學功能。雖然目前已經鑒定了許多這樣的組蛋白修飾讀碼蛋白,但對于組蛋白乙酰化的了解還很少。

 

最新研究采用了CRISPR基因編輯工具,剔除了ENL,抑制了癌癥基因的表達,由于癌細胞常常參與染色質調節途徑,因此這能造成重要影響。

 

“靶向表觀遺傳學閱讀器是一類很有臨床前景的抗癌治療方向,”論文的第一作者,表觀遺傳學和分子致癌作用研究助理教授Hong Wen博士說,“我們的研究發現ENL可以作為一種染色質閱讀器,用以調控致癌程序,這表明ENL未來可以作為AML的潛在藥物靶點。”

 


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