表觀遺傳修飾的重要性越來(lái)越被人們所認(rèn)識(shí)，但在人類大腦中的作用并不是很清楚，實(shí)際上在胚胎和成人大腦中，神經(jīng)干細(xì)胞增殖并通過(guò)一些受到高度調(diào)控的過(guò)程生成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，包括DNA和組蛋白修飾以及非編碼RNAs調(diào)控在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制在神經(jīng)發(fā)生的不同階段發(fā)揮至關(guān)重要的作用。另一方面異常的表觀遺傳調(diào)控也會(huì)導(dǎo)致各種腦疾病發(fā)生。

近期來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的宋紅軍（Hongjun Song）教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組發(fā)布了最新成果：通過(guò)分析成體小鼠神經(jīng)元活性與染色質(zhì)可及性（）變化之間的關(guān)聯(lián)，構(gòu)建了新的大腦表觀遺傳學(xué)重要圖譜，這揭示了成體哺乳動(dòng)物大腦中的染色體可及性的動(dòng)態(tài)變化機(jī)制，并提出了一種表觀遺傳學(xué)機(jī)制，解釋了瞬間神經(jīng)元激活如何通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)可及性來(lái)引起基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。

這一研究成果公布在2月6日的Nature Neuroscience雜志上，文章通訊作者為宋紅軍教授，其他研究人員包括明國(guó)麗（Guo-Li Ming）教授等人，這兩位學(xué)者是一對(duì)華人夫妻，共同在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域取得了許多重要的成就，聯(lián)合署名發(fā)表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上。

染色質(zhì)是真核DNA的存在方式，可以通過(guò)影響DNA的可及性來(lái)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。研究表明神經(jīng)元活性誘導(dǎo)基因表達(dá)能調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能和可塑性，但是至今科學(xué)家們?nèi)圆磺宄窠?jīng)元活性在哪種程度上會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)可及性發(fā)生變化，染色質(zhì)可及性正是基因表達(dá)表觀遺傳調(diào)節(jié)的一種主要模式。

在最新這篇文章中，研究人員利用ATAC-seq測(cè)序方法，通過(guò)轉(zhuǎn)座酶易接近染色質(zhì)比對(duì)了成體小鼠齒狀顆粒細(xì)胞神經(jīng)元在體內(nèi)發(fā)生同步神經(jīng)元激活前后染色質(zhì)可及性的變化，繪制出了新的大腦表觀遺傳學(xué)重要圖譜。

ATAC-seq測(cè)序方法是斯坦福大學(xué)的Howard Chang研究組2013年開(kāi)發(fā)的一種利用高通量測(cè)序檢測(cè)轉(zhuǎn)座酶易接近的染色質(zhì)的技術(shù)，在ATAC-seq技術(shù)中，DNA標(biāo)記(作為轉(zhuǎn)座子發(fā)揮作用)通過(guò)酶促反應(yīng)被整合到基因組的開(kāi)放區(qū)域，然后通過(guò)測(cè)序，用來(lái)鑒定這些區(qū)域。

通過(guò)利用這一技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了激活后1小時(shí)的全基因組變化，比如在活性增強(qiáng)子區(qū)域和AP1復(fù)合物（c-Fos）結(jié)合位點(diǎn)上出現(xiàn)了富集開(kāi)放位點(diǎn)，有一些改變能持續(xù)至少24小時(shí)。研究人員還進(jìn)行了功能分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了c-Fos在啟動(dòng)，而不是維持神經(jīng)元活性誘導(dǎo)染色質(zhì)開(kāi)放方面的關(guān)鍵作用。

這項(xiàng)研究揭示了成體哺乳動(dòng)物大腦中的染色體可及性的動(dòng)態(tài)變化機(jī)制，并提出了一種表觀遺傳學(xué)機(jī)制，解釋了瞬間神經(jīng)元激活如何通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)可及性來(lái)引起基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。

此前，宋紅軍，明國(guó)麗等人還在Nature Reviews Neuroscience雜志上發(fā)表綜述，介紹了在認(rèn)識(shí)神經(jīng)發(fā)生中表觀遺傳機(jī)制和其在腦疾病中異常調(diào)控方面取得的進(jìn)展，包括對(duì)新發(fā)現(xiàn)的DNA胞嘧啶修飾進(jìn)行了探討。他們還簡(jiǎn)略地論及了新興的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Epitranscriptomics）領(lǐng)域，這涉及mRNAs和長(zhǎng)鏈非編碼RNAs的修飾。