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Nature子刊:中外學者發現溶酶體相關疾病關鍵蛋白調控機制

日期:2017-02-07 09:37:49

 2017123日由中科院昆明動物所離子通道藥物研發中心、美國哥倫比亞大學和清華大學合作完成的最新研究成果Structural basis of Ca2+/pH dual regulation of the endolysosomal Ca2+ channel TRPML1在《自然》(Nature)雜志子刊Nature Structural & Molecular Biology上在線發表。研究人員綜合運用X射線晶體學、生物化學、冷凍電子顯微鏡和電生理等技術手段,解析了IV型粘脂質貯積癥(MLIV)關鍵蛋白TRPML1的重要結構域的高分辨率三維結構,揭示了生理條件下的理化因素(鈣離子和酸性pH)對TRPML1的調控機制以及TRPML1功能失調和MLIV相關基因突變的直接相關性。

 

溶酶體是一種細胞器,即細胞內的一種超微結構,為單層包被的囊泡,可降解細胞內的各種生物大分子,并為新的生物大分子提供原料,是細胞的處理與回收系統。溶酶體功能缺陷直接導致生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積,其結果是溶酶體隨之發生腫脹,細胞也變得臃腫失常,細胞功能受到嚴重影響,最終導致疾病,稱為溶酶體貯積癥。MLIV為溶酶體貯積癥的一種,其癥狀表現為智力發育遲緩、眼功能異常(如視網膜變性,角膜混濁)、鐵和胃酸缺乏。患有MLIV的兒童在一歲時常表現出認知、語言和運動障礙。研究發現瞬時受體電位通道成員TRPML1MLIV的遺傳致病決定性因素,多達20余種TRPML1基因突變可導致MLIVTRPML1主要定位在后期內涵體和溶酶體,該通道具有一些非常重要的特征:如受 pH Ca2+ (溶酶體內pH值約為4.5,含 0.5 mM Ca2+)調節,通透Ca2+ Fe2+(溶酶體含高濃度的此類二價離子)等。然而,這些特征的分子和生物物理機制,這些機制是否對TRPML1在溶酶體中的生理功能起至關重要的作用,以及溶酶體貯積癥相關基因突變所造成的TRPML1功能失調的分子機制目前尚不清楚。 生物通 www.ebiotrade.com

 

針對上述問題,中科院昆明動物所離子通道藥物研發中心、美國哥倫比亞大學和清華大學合作對TRPML1通道進行了深入的結構功能研究。為了了解鈣離子和酸性pHTRPML1調控的機制,研究人員重點研究了該通道第III跨膜片段(TM1 TM2)之間的一個長連接片段I-II linker,此結構域內的3種氨基酸點突變均會導致MLIV。他們獲得了I-II linker在三種不同pH值下的晶體結構,這三種pH對應于溶酶體、后期內涵體和細胞表面膜的pH值。結構顯示I-II linker為旋轉對稱的四聚體,四聚體中央形成一個直徑為14 Å的腔孔(luminal pore),通過由16個氨基酸殘基組成的腔孔環連接。鈣離子和質子作用于此腔孔,從而雙重調控TRPML1通道活性,符合溶酶體內的低pH值和高濃度鈣離子的理化特征。隨后他們使用冷凍電鏡對這一結構進行進一步驗證,獲得全長TRPML1的胞外域分辨率為5.28Å的結構。此胞外域絕大部分由I-II linker組成,是一個四聚體,且中心有一個很大的孔,這一結構與I-II linker的晶體結構高度吻合,表明I-II linker的片段晶體結構的正確性。此外,MLIV致病突變會改變這一結構域的結構并且導致TRPML1通道蛋白的細胞內運輸發生錯誤。這一研究首次為了解TRPML1這一重要蛋白的調控,組裝,功能以及MLIV致病的分子機理提供了結構基礎,具有重要的科學意義,也為MLIV的治療提供了新思路。

 


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