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腫瘤耐藥激酶AXL的膜內剪切機制

日期:2017-01-18 08:50:08

 酪氨酸激酶RTK58種,20類受體型)是位于細胞膜上的信號轉導開關,通過調控其活力已成功發展了多種靶向藥物,如抗癌明星藥物易瑞沙Iressa®、特羅凱Tarceva®、索坦Sunitinib®、 赫賽汀Herceptin®和阿雷替尼Alecensa®等。

 

AXL(Anexelekto;Greek for uncontrolled)是一種進化晚期才出現的受體型酪氨酸激酶。最近發現其過度表達可介導腫瘤化療產生的多種耐藥性,但具體的分子機制還不明確。AXL的靶向抑制劑R428已于2011年進入臨床I期。

 

上海交大系統生物醫學研究院吳方課題組自2012年起研究AXL翻譯后加工和穩定性的分子機制,利用小分子探針工具結合生物化學方法,發現AXL膜蛋白的穩態受alpha分泌酶、gamma分泌酶和蛋白酶體聯合控制。AXL可被分泌酶剪切產生胞內片斷ICD,該胞內片斷可通過一個新發現的HRRKK的核定位信號入核進一步調控基因活力。

 

臨床在研藥物R428可抑制AXL的磷酸化,打破膜上AXL含量的穩態調控,加速AXL經分泌酶剪切的代謝通路,從而下調AXL膜上的表達量。而抑制AXL的膜內剪切可顯著增高非小細胞肺癌細胞對Tarceva®藥物的耐藥性。這些結果提示,AXL介導的腫瘤耐藥性可能與分泌酶調控其穩態密切相關。

 

這一新發現的AXL翻譯后加工機制,可為治療腫瘤耐藥性提供新靶點和思路。

 

該工作主要完成人為博士研究生盧銀忠,研究結果于201612月發表在美國實驗生物學聯合會會刊FASEB J上。吳方課題組目前正在針對這一新機制,研究特異加速AXL降解的創新藥物先導物,希望可為耐藥性腫瘤的治療提供新方法和新藥物。該研究工作得到國家自然科學基金的支持。

 


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