首次揭示lncRNA與少突膠質細胞的關聯
日期:2017-01-05 09:26:50
復旦大學附屬兒科醫院及辛辛那提大學的魯青(Q. Richard Lu)教授一直致力于膠質細胞發育和病變機制的研究,是該領域國際著名科學家,對中樞神經系統少突膠質細胞發育的轉錄調控和表觀遺傳調控機制做出了重要貢獻。2016年魯教授陸續在Cancer Cell,Neuron,Nature communication 等國際學術期刊上發表了多篇文章。
2014年,魯青教授曾領導四川大學、美國辛辛那提大學兒童醫院醫學中心等機構的研究人員發現了引起一種侵襲性髓母細胞瘤(medulloblastoma)形式的一條新分子信號通路,并提出可將一種抗抑郁藥物改作他用來靶向這條新信號通路,或可幫助對抗這種最常見的兒童腦癌。在此基礎上,2016年這一研究組通過測試一種多步驟治療策略,找到了一種方法利用基因治療來關閉長期以來與高級別膠質瘤形成相關的一個基因Olig2。
研究人員還發現抑制Olig2后,正在形成的腦癌細胞轉變了方向和分子構成——從與少突膠質細胞前體細胞相似的細胞轉而呈現出星形膠質細胞樣腦細胞特征。它們繼續形成腫瘤,但這些新形成的星形膠質細胞樣腦癌細胞以高水平生成EGFR基因。
之后7月,這一研究組證實結節性硬化癥復合物-1(TSC1)調控PERK–eIF2α信號通路控制了少突膠質細胞的穩態和存活。他們發現在少突膠質細胞系中刪除Tsc1出乎意料地組成性激活了mTOR信號,導致了小鼠嚴重的髓鞘形成缺陷及少突膠質細胞死亡,盡管在發育的早期少突膠質前體細胞最初增加。表達譜分析揭示除去Tsc1通過激活PERK–eIF2α信號軸和Fas–JNK凋亡信號通路,誘導了顯著的內質網應激反應。通過采用胍那芐(Guanabenz)來抑制Gadd34-PP1磷酸酶,放大phospho-eIF2α適應信號通路保護了少突膠質細胞,部分挽救了Tsc1突變體中的髓鞘形成缺陷。
因此,這些研究結果表明TSC1-mTOR信號充當了維持少突膠質細胞穩態的一個重要檢查點,指出了在結節性硬化癥中促成髓鞘形成減少的從前未知的一種內質網應激機制。
在最新發表在Neuron雜志上文章中,研究人員則將長鏈非編碼RNA與少突膠質細胞聯系在了一起。
長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一種重要的細胞功能調節因子,但這些調控因子與少突膠質細胞髓鞘形成有何關聯,至今科學家們并不清楚。研究人員從頭轉錄組重建技術,構建了少突膠質細胞發育的不同階段中,lncRNAs的動態表達譜,并揭示一種階段特異性少突膠質細胞lncRNAs,其中包括保守的染色質相關lncOL1。
通過共表達網絡分析,研究人員還進一步確定了不同少突膠質細胞表達lncRNA集群,與蛋白編碼基因之間的關聯,并預測了少突膠質細胞髓鞘化中lncRNA的功能。研究表明,lncOL1的過表達能促進發育大腦中早熟少突膠質細胞分化,而lncOL1的遺傳失活則會導致CNS髓鞘形成和損傷后髓鞘再生出現缺陷。
此后研究人員還進行了功能分析,發現lncOL1能與Suz12相互作用,后者是polycomb抑制復合體2的一個組成部分。這項研究總體來說揭示了調控CNS髓鞘和髓鞘修復過程中的一種與染色質修飾復合物有關的關鍵lncRNA表觀遺傳學環路。