詹啟敏院士國際權威期刊解析肝癌形成相關LncRNA
日期:2016-12-30 08:54:20
LncRNAs的表達失調,已經在許多類型的癌癥中被發現過,這表明它們可能在腫瘤發生過程中發揮重要的作用。HULC(Highly Up-regulated in Liver Cancer)基因是首先在肝細胞癌(HCC)中被表征的。然而,HULC的詳細機制仍不清楚。12月27日在國際肝臟病學權威期刊《Hepatology》上發表的一項研究中,來自中國醫學科學院北京協和醫學院、北京大學腫瘤醫院和復旦大學等處的研究人員發現,lncRNA HULC通過ERK途徑促進YB-1的磷酸化,從而調節YB-1與某些致癌mRNAs的相互作用,從而促進腫瘤形成過程中這些mRNAs的翻譯。
領導這一研究的是中國醫學科學院副院長詹啟敏(Qimin Zhan),其多年來主要從事腫瘤分子生物學研究,曾在國際上率先發現和系統揭示細胞周期監測點關鍵蛋白的作用和機制,報道抑癌基因p53的最重要生物學功能,并發現第一個p53調控靶基因。在Cell、Science、Nat Genet等權威期刊發表140多篇。2011年當選中國工程院院士。
肝細胞癌(HCC)是全球癌癥死亡率的第二大最常見的原因,約有50%癌癥新病例是發生在中國。在大多數情況下,HCC發生在肝硬化的肝臟中,主要原因是由病毒感染引起的慢性肝損傷。此外,黃曲霉毒素暴露、酒精濫用和代謝紊亂,也被確認為主要的危險因素。肝癌的發生是一個復雜和多步驟的過程,涉及表觀遺傳學和遺傳學改變,最終導致肝細胞的惡性轉化。盡管我們對于HCC背后的分子機制有了進一步的了解,并對治療方法進行了改進,但是總生存時間仍然有限。因此,詳細了解肝癌的分子機制因素是很有必要的。
長非編碼RNAs(lncRNAs)是一類非編碼RNA轉錄本,它們的長度超過200個核苷酸,并且不太保守。到目前為止,只有幾條功能性lncRNA已經得到很好的表征,據證明它們在多種細胞過程中起重要的調控作用。鑒于lncRNA功能的確切機制仍有待于發現,一種被廣泛提出的模型是,對于其他調控蛋白來說,lncRNAs可能發揮信號、誘餌、指導或支架的作用。例如,LincRNA-P21是p53響應DNA損傷的直接靶標,并通過結合hnRNP-k復合物抑制p53調控基因的表達。此外,LncRNA Gas5可通過作為一個誘餌,結合糖皮質激素受體的DNA結合域。此外,lncRNAs可以作為分子骨架,例如,HOTAIR已經被證明可作為PRC2和LSD1/CoREST/REST之間的橋梁,從而抑制基因的表達。
最近,已有多項研究在許多類型的癌癥中發現了LncRNAs表達失調,這表明它們可能在腫瘤發生過程中發揮重要作用。MALAT1已被證實是肺癌轉移的一個預后標志物,并作為基因表達的一個調節因子。PCGEM1被確定為一個新的前列腺組織特異性基因,并促進前列腺癌進展。HULC首先被發現在肝癌中強烈的過度表達。
最近,HULC的表達升高,也在轉移到肝臟的胰腺癌、骨肉瘤、胃癌和結直腸癌中發現過。此外,HULC在血漿中的表達,可作為HCC診斷和/或預后的一種無創性生物標志物。升高的HULC可通過抑制P18而促進肝癌細胞增殖率和腫瘤生長。此外,HULC可以作為一種內源性的海綿,下調一系列microRNAs(miRNA)的活動,包括miR-372和miR-107。
最近許多研究表明,lncRNAs發揮其生物學功能主要是通過其相互作用的蛋白。然而,HULC的詳細機制仍不清楚。YB-1(Y-box蛋白-1)被是一種多功能蛋白,其屬于冷休克結構域(CSD)蛋白超家族成員,它在進化上是高度保守的。YB-1參與多種細胞功能,包括轉錄調控、mRNA剪接、轉錄調控、DNA修復和對細胞外信號的應激反應。
在這項研究中,研究人員表明,HULC可特異性地結合YB-1蛋白,并通過ERK激酶加速其磷酸化,這會導致YB-1從YB-1-mRNAs復合物的釋放,并促進沉默mRNA的翻譯,包括Cyclin D1、Cyclin E1、MMP3等。因此,HULC提高了肝癌細胞的惡性表型。這一發現首次證明了一種新的機制,LncRNA通過這種機制調節其相互作用蛋白的磷酸化狀態,而發揮致癌作用。