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最新PNAS發現胃癌新靶點

日期:2016-12-12 09:00:53

 胃癌作為一種異質性明顯的惡性腫瘤,針對不同的靶點采取個性化的治療方案是攻克胃癌的關鍵。128 美國科學院院刊(PNAS)雜志發表的文章表明生長激素釋放激素受體(GHRH-R)可作為治療胃癌的新靶點。領導這一項目的是汕頭大學特聘教授張灝和諾貝爾獎得主美國邁阿密大學Andrew Schally教授。張灝教授和Schally教授是文章的通訊作者。參加課題的還有香港中文大學Calvin Pang教授課題組等。

 

胃癌是全球范圍內高發腫瘤中處于前四位,是腫瘤導致死亡的前兩位原因。全球接近一半的新發胃癌病例在中國。胃癌發病原因復雜,其中幽門螺旋桿菌感染是目前公認的胃癌危險因素,其他包括生活方式,飲食習慣,精神因素,遺傳背景,性別以及環境污染嚴重等都和胃癌發病有關。臨床上針對胃癌的治療方法包括手術、化療和放療等。但是治療效果有限,其中ⅡⅣ期胃癌病人即使治療復發率仍可高達大約40%。晚期胃癌可轉移至肝、胰腺、大網膜、食管、膽管以及淋巴結的部位。

 

胃癌是一種異質性惡性疾病,病理類型復雜,還受到腫瘤部位、人種等因素的影響,不同類型甚至不同細胞的生物學特性也都不盡相同。針對不同的分子靶點采取個性化的治療方案是攻克胃癌治療的關鍵。盡管已經開展了胃癌異質性基因方面的分子分型研究,但是目前研究數據多來自于有限的胃癌患者人群,尚無明確和公認的胃癌分子分型,有關的研究還沒有在臨床治療中發揮作用。

 

生長激素釋放激素(Growth Hormone-Releasing Honnone, GHRH)是經典的內分泌激素。在生理條件下,GHRH主要由人體下丘腦分泌產生并與垂體細胞中的生長激素釋放激素受體(GHRH-R)結合后發揮相應的調節作用。近來發現GHRHGHRH-R通路在腫瘤中也異常表達。張灝教授課題組發現胃癌患者樣本中的GHRH-R在蛋白,RNADNA水平均發生異常改變。GHRH-R表達異常與腫瘤病人預后密切相關,并可作為判斷預后的指標。

 

GHRH-R是否可以作為一個胃癌治療的靶點?

 

在這篇文章中,研究人員使用自己合成靶向GHRH-R的多肽開展了治療研究,發現該靶向多肽可以在體外和體內有效抑制腫瘤的生長。研究顯示靶向GHRH-R的多肽藥物通過降低腫瘤節點基因PAK1 進而阻斷炎癌通路關鍵蛋白NFkBSTAT3的活性。(有關PAK1請見相關生物通報道:Nature發布大規模癌癥蛋白質基因組學研究重要成果。一個多機構科學家小組完成了首個大規模的乳腺癌“蛋白質基因組學”研究,將一些DNA突變與蛋白質信號聯系到一起,并幫助確定了一些驅動癌癥的基因。在這項研究中,研究人員孤立點分析了一些激酶的磷酸化狀態,凸顯出了乳腺癌樣本中一些異常活化的激酶,如HER2, CDK12, PAK1, PTK2, RIPK2TLK2)。這一研究為開展靶向GHRH-R藥物治療惡性腫瘤的臨床試驗提供了重要的證據。

 


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