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最新PNAS文章:蛋白互作界面預測

日期:2016-12-02 08:59:05

 來自中科院上海藥物研究所,美國萊斯大學的研究人員報道了最新研究成果,在可藥性蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)界面預測與識別計算方法發展方面取得重要進展。

 

這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上,文章的通訊作者是上海藥物研究所蔣華良研究員,以及萊斯大學José N. Onuchic博士。蔣華良研究組主要從事藥物設計、藥物新靶標的發現、藥物靶標構象變化與藥理功能關系等研究,曾在Nature等多份期刊上發表重要成果。

 

蛋白質-蛋白質相互作用在細胞命運決定、信號轉導等重要生命過程中起重要作用,也是疾病發生和發展的重要環節。因此,蛋白質-蛋白質相互作用界面已經成為新藥發現的重要靶標。然而,蛋白質界面具有作用面積大、相對平坦等特點,不利于藥物分子、特別是小分子藥物結合,使得基于蛋白質-蛋白質界面的藥物設計面臨嚴峻挑戰。因此,發展蛋白質-蛋白質界面預測理論計算方法及其相應的藥物設計方法,用于細胞信號通路研究和靶向蛋白質-蛋白質界面的合理藥物設計,是一項十分緊迫并意義重大的研究課題。

 

在這篇文章中,研究人員綜合應用分子對接和PPI共進化分析方法,發展了能預測蛋白質-蛋白質相互作用界面的預測方法,該方法以一系列有機小分子碎片與氨基酸殘基作為探針分子,搜索蛋白質表面探針分子可緊密結合的熱點殘基區域(hot spot),并以此勾勒出蛋白質-蛋白質相互結合的可能位點。

 

并且研究人員進一步基于蛋白質-蛋白質作用殘基共進化分析方法,通過評價蛋白質-蛋白質相互結合位點間偶合強度,確定蛋白質-蛋白質的準確結合點。

 

這一方法在預測蛋白質-蛋白質相互作用界面的同時,還能預測結合位點可藥性區域(藥物可能結合的區域),并提供了探針分子在可藥性區域的多樣性結合模式,為基于片段的藥物設計提供了直接線索。

 

去年,蔣華良研究組與芝加哥大學何川課題組、艾默里大學陳靖課題組多位研究人員組成合作團隊,綜合采用理論模擬以及化學生物學和藥理學實驗驗證策略,首次發現了銅伴侶蛋白的小分子抑制劑。

 

研究組采用基于結構的藥物設計方法,從化合物庫中篩選出一批能結合于Atox1CCS銅轉運界面的化合物,結合生物實驗,進行了深入的研究,獲得具有更強結合能力的化合物DC-AC50。后續一系列的生化實驗以及細胞生物學實驗證實,DC-AC50可以通過結合Atox1CCS的銅轉運界面,阻斷銅離子在細胞內的轉運,特異性地抑制了腫瘤細胞增殖而不影響正常體細胞的存活。

 


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