最近，一種以“基因工程改造的患者細胞”為基礎的新療法，可用來治療不易處理的實體腫瘤。

隨著個性化醫學的出現，研究人員已經針對各種疾病開發了個性化的治療方法，重點是癌癥，因為癌癥在患者之間有很高的異質性。腫瘤可通過關鍵靶蛋白片段的表面呈現、并分泌免疫抑制分子，來逃避免疫系統。提高免疫系統識別癌細胞的能力，可提高其殺死癌細胞的能力。

T細胞在T細胞受體（TCR）的腫瘤識別中發揮了至關重要的作用。佛羅里達州坦帕H. Lee Moffitt癌癥中心的腫瘤學家Marco Davila說：“T細胞，它們做起這些來綽綽有余。它們可以產生細胞因子，招募其他的免疫細胞、增殖、再循環到身體的不同部位，對抗不同的損害、免疫堅持、并能直接殺死腫瘤細胞。”但T細胞的功能受限于它們所識別的蛋白質。

現在，研究人員可以通過遺傳學手段修飾T細胞，來特異性地識別腫瘤標志物。為此，他們用一個編碼腫瘤特異性抗體（與TCR的細胞內信號結構域融合）的病毒構造來“感染”T細胞。由此產生的T細胞在它們的表面上表達嵌合抗原受體（CAR），從而使它們能夠識別和殺死腫瘤細胞，否則它們對于免疫系統是不可見的。這種工具對于一些癌癥功效強大，但它們的有效性還有待于確認。

成功對抗液體腫瘤

從廣義上說，存在兩種主要的癌癥：血液（或液體）癌癥——來自血液細胞類型，和固體腫瘤——來自于身體中其他任何組織。在過去的十年中，CAR T細胞已經成為治療液體癌癥最有前途的方法之一。現在，新的研究表明，這些療法可以對抗B細胞癌，并也能有效地治療固體腫瘤。

最近，研究人員發現，特異于一種腫瘤標志物CD19的CAR T細胞，可以介導B細胞來源的惡性腫瘤的腫瘤消退和患者緩解，如急性淋巴細胞白血病（ALL）。

這項研究開始的時候，Davila制備了一大群具有不同特異性的CART細胞，并檢測了它們對抗腫瘤的效力，表明ALL僅僅對于CD19靶向CAR T細胞是敏感的。Davila說：“根據這些知識，我們開發了一個成人患者的I期臨床試驗，并發現，人類疾病同樣對這一療法是敏感的。90%的患者進入緩解期，而在化療組患者中這個比例是30%至20%。這些初步結果是突破性的！”

但CD19可能是完美的靶標，ALL可能是完美的疾病，而使用這種方法對抗其他腫瘤，卻獲得了令人沮喪的結果。Davila 強調說：“我擔心的是，CARs靶標是第一個障礙。特別是，實體的惡性腫瘤，有一個非常惡劣的微環境，是非常抗炎的微環境。”

實體腫瘤揭示它們的秘密

麻省總醫院癌癥中心Marcela Maus說：“我們真的想在固體腫瘤中嘗試和突破這個B細胞屏障。”最近他作為通訊作者在《Science Translational Medicine》上發表了一項研究。靶定實體腫瘤的困難在于，找到合適的CAR T細胞靶點。原來，這一目標存在于膠質母細胞瘤，最常見和最侵襲性的腦腫瘤。

該研究團隊專注于表皮生長因子受體（EGFR），它在許多細胞中表達；其變異形式稱為變體III（EGFRvIII），局限于腫瘤。Maus說：“這一合適的CAR T細胞靶標的獨特之處在于，這是一個發生在蛋白質外側部分的突變。這使得它可以用CAR來靶定。”

Maus和她的同事們開發并測試了八個特定于人類EGFRvIII的CARs，并確定毒性最小、最具靶標特異性的候選者：2173。

當研究人員用這種EGFRvIII特異性的CAR T細胞候選者，來治療患有人類膠質母細胞瘤的小鼠時，他們觀察到，與給予未修飾T細胞的小鼠（17天）相比，腫瘤生長降低和小鼠壽命延長（40天）。該研究小組發現，在腫瘤中，緩解是由于EGFRvIII特異性CAR T細胞更大的浸潤、增殖，以及細胞因子生產。

基于這些結果，Maus設計了一個膠質母細胞瘤患者I期臨床試驗。她說：“我們招募了我們計劃的所有患者，這項研究目前正在進行中。”

盡管在實驗室和臨床上有了很大的進步，但在一些患者中，CAR T細胞表現出了毒性作用。Maus說：“對大多數人來說沒有生命危險，但它可能存在安全問題。我們要使它更可靠和安全。”

CAR T細胞的生產也非常昂貴、勞動密集型和費時。患者需要參加試驗，他們的T細胞必須被分離，重新設計，并在重新注射和測試之前進行驗證。Davila說：“我們需要弄清，如何讓生產過程更簡單，速度更快，更重要的是，更便宜，這樣就可以有更多的商業可行性。”盡管如此，這些療法還是為那些護理標準低于平均水平的癌癥患者，提供了很大的希望。