武大客座教授發現新的遺傳控制系統
日期:2016-11-15 09:30:19
眾所周知,遺傳密碼讓細胞得以儲存生命所必需的信息。四個核苷酸,縮寫為A、C、G和T,拼寫出的DNA序列,編碼所有細胞需要的蛋白質。
最近,麻省理工學院(MIT)的研究人員已經發現了另一個層面的控制,可幫助細胞在緊急情況下迅速轉移資源。許多細菌,包括引起肺結核的菌株,可利用這一策略進入休眠狀態,使它們在惡劣的環境中即便被剝奪了氧氣或營養也能生存。對于肺結核來說,肺部感染可以持續數年的時間,最終會“再次覺醒”,并再次引起疾病。相關研究結果發表在11月11日的《Nature Communications》,本文資深作者是麻省理工學院生物工程教授Peter Dedon,新加坡-MIT研究和技術聯盟(SMART)的博士后Yok Hian Chionh是本文第一作者。
Peter Dedon教授是國際分子病理學領域最著名的專家之一,為分子病理學研究做出了杰出的貢獻。他也是武漢大學藥學院客座教授,研究興趣包括化合物致癌機理,抗癌藥物的作用機理,并發展人類疾病風險的預測量。已經發表100余篇研究及綜述論文,他擔任多種國際著名學術期刊的編委及審稿人。他指出:“這項研究表明,當細菌受到壓力時,它們會利用一個系統,把自己關閉起來,并進入其中的一個持續狀態。”
Dedon和他的同事們研究了一類稱為牛分枝桿菌的細菌,這種細菌在人類中能引起結核病。相比較更致命的結核分枝桿菌,這個菌株可引起一種更溫和的疾病版本,并在一些國家被用于接種預防結核病。Dedon表示,靶定這一新發現的遺傳控制系統,可以幫助科學家開發出新的抗生素,治療肺結核等疾病。
快速響應
Dedon和他的同事先前已經發現,諸如輻射或有毒化學品這樣的應力,可驅使酵母細胞打開一個系統,這個系統可對轉移RNA(tRNA)進行化學修飾,從而使細胞的蛋白構建機器從日常活動轉換為緊急行動。
在這項新的研究中,研究人員深入探討了這種切換對tRNA和信使RNA(mRNA)之間的相互作用有何影響,mRNA攜帶著從細胞核到核糖體的蛋白質構建指令。mRNA中的基因編碼被讀作一系列的三字母序列,稱為密碼子,其中每個都需要一個特定的氨基酸(蛋白質的組成部分)。
這些氨基酸被tRNA運送到核糖體。像其他類型的RNA一樣,tRNA序列包含四個主要的核糖核苷——A、G、C和U(RNA中的U替代了DNA中的T)。每個tRNA分子都有一個和mRNA密碼子匹配的反密碼子,從而確保正確的氨基酸被插入到蛋白質序列中。然而,許多氨基酸都是由一個以上的密碼子編碼的。例如,氨基酸蘇氨酸可以被ACU、ACC、ACA或ACG編碼。總的來說,遺傳密碼有61個密碼子與僅僅20個氨基酸相對應。
一旦一個tRNA分子被制造出來,它可以通過許多不同的化學修飾而被改變。這些修改被認為影響著“tRNA反密碼子如何緊密與核糖體上的mRNA密碼子結合”。
在這項研究中,Dedon及其同事發現,當細菌缺氧并停止生長時,某些tRNA修飾會大幅增長。
其中一個修飾存在于ACG蘇氨酸密碼子上,所以研究人員分析了牛分枝桿菌的整個基因組,以尋找含有高百分比ACG(相比其他蘇氨酸密碼子)密碼的基因。他們發現,具有高水平ACG的基因包括一個稱為DosR調節子的家族,其包括48個基因,它們都是一個細胞在休眠樣狀態中停止生長和生存所必需的。
當氧氣缺乏時,這些細菌的細胞開始產生大量的DosR調節子蛋白,而從含有蘇氨酸一個其他密碼子的基因所產生的蛋白質下降。DosR調控蛋白可通過關閉細胞代謝并阻止細胞分裂,引導細胞進入一種休眠狀態。
斯克里普斯研究所細胞與分子生物學教授Paul Schimmel沒有參與這項研究,但是他說:“這篇論文的作者,對于轉移RNA的新興生物學,提出了一個令人印象深刻的例子,轉移RNA將所有活體生物的遺傳密碼翻譯成制造蛋白質。這種長期的已知功能幾十年來都是通過一種簡單的方式進行觀察的。他們提出了一個強大、全面的分析表明,這個翻譯的功能還有一層又一層,是不斷深入的。”
“替代性遺傳密碼”
研究人員還發現,當他們將不同蘇氨酸密碼子交換到ACG通常被發現的基因組位置時,氧含量減少時細菌細胞未能進入休眠狀態。Dedon說,因為做出這種tRNA修飾轉換,對于細菌細胞對應激的反應能力,是至關重要的,負責這一轉換的酶,可能成為新抗生素的好靶標。
Dedon懷疑,其他家族的基因,如應對饑餓或產生耐藥性所需要的基因,可以同樣的方式被其他tRNA修飾所調控。
他說:“這真是一種替代性的遺傳密碼,其中改變一個細胞表型所必需的任何一個基因家族,富含對應于特定修飾tRNA的某些密碼子。
研究人員也在其他物種中看到了這種現象,包括導致瘧疾的寄生蟲,他們現在正在人類中研究它。
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