Nature子刊:一種白血病的基因組景觀圖
日期:2016-11-01 08:50:31
最近,來自美國St. Jude兒童研究醫院-華盛頓大學兒科癌癥基因組計劃(PCGP)的一個國際研究團隊,已繪制了核心結合因子急性髓系白血病(CBF-AML)的詳細基因組景觀圖。這項研究揭示了導致CBF-AML多樣性的基因變異譜的差異。相關研究結果發表在今天的《Nature Genetics》雜志上。
本文共同第一作者、St. Jude兒童研究醫院病理科的Jeffery Klco博士說:“通過全外顯子組和全基因組測序,我們想了解,哪些遺傳變異有助于CBF-AML的發展。我們的目標是,定義一個詳細的突變景觀圖,以更好地了解引起疾病的遺傳變化。”
CBF-AML約占兒童AML的百分之30和成人AML的百分之15。研究人員對87名兒童和78名成年人的樣本進行了測序,發現這兩個群體中都有類似的基因變異景觀圖。在17個個體中,得到了全基因組序列。對剩余的148個樣品進行了全外顯子組測序。
一段時間以來,科學家們已經知道,在AML中,兩個基因——RUNX1和CBFB,可能受染色體重排的影響。這些基因編碼的蛋白質是核心結合因子(CBF)復合物的一部分,這個轉錄復合物是正常血細胞發育所必需的。CBF-AML是由損壞CBF復合物活性的染色體重排產生的。當CBF-AML患者積累大量異常細胞(稱為髓系細胞)和嚴重缺乏成熟血細胞時,很顯然,這些染色體的重排不足以引起癌癥的發展。這促使科學家們尋找其他哪些突變可能與基因重排一起導致了白血病。
Klco說:“一個或多個協同突變是白血病發生所必需的。我們的分析表明,涉及CBFB的和涉及RUNX1的重排的CBF-AML,在這些協同突變的遺傳景觀圖上存在巨大差異。”
研究人員鑒定出幾個突變,可能是協同突變,包括CCND2突變,這個基因可編碼參與細胞周期的蛋白。研究人員還確定了新的復發性突變,包括DHX15的改變,這個基因在具有某些RNA類型的修改中發揮作用。
St. Jude兒童醫院計算生物學系主任Jinghui Zhang說:“縮短CCND2長度的突變,聚集在蛋白質的一端,C末端,并導致cyclin D2的穩定和細胞周期激活。我們確定的許多突變,干擾了分子信號或表觀遺傳因子。”
所確定的其他基因,可能有助于CBF-AML,包括ASXL2、ZBTB7A和MGA。Klco說:“一些突變,像ASXL2,是表觀遺傳調節因子,可修改染色質的局部狀態。其他的,像ZBTB7A,看起來像是腫瘤抑制基因。”
McDonnell基因組研究所主任助理、華盛頓大學醫學院圣路易斯醫學院腫瘤科計算生物學主任Li Ding博士指出:“我們不斷發現引發不同類型AML的遺傳變異和突變。這說明,這種嚴格的遺傳分析對于定義基因組景觀圖和了解特定基因和突變如何導致疾病,具有重要的價值。”
CBF-AML患者有比較好的預后。然而,在一些患者中疾病會復發。Klco說:“在某些情況下,我們也可以研究CBF-AML在診斷和復發時所含有的突變類型,以了解疾病是如何隨時間而變化的,我們希望這項工作向前推進。”
St. Jude兒童研究醫院總裁和首席執行官Downing說:“這項研究強調了兒童癌癥基因組項目是如何繼續為‘引起白血病(如白血病)的基因改變和協同突變’提供新的見解。這些結果表明,一些新的組件,可能在CBF-AML中起作用,也突出了可能對于復發風險患者至關重要的基因。”
雖然這些研究結果表明,這些新的組件在疾病中發揮作用,但是下一步是要確認它們在這種白血病中的精確功能。進一步的研究已經在進行當中,以全面評價不同基因所起的作用,以及新發現的遺傳變異在CBF-AML中扮演的角色。