在乳腺癌中發揮作用的lncRNA
日期:2016-09-29 09:10:44
人體可產生100000種或更多種不同的蛋白質。然而令人驚訝的是,只有百分之2的人類基因組可編碼蛋白質。基因組的其余部分中幾乎百分之80的被轉錄成不編碼蛋白質的RNA??茖W家們面臨的兩大問題是:這些“非編碼”RNA究竟有多少是功能性的?它是否在疾病中扮演一個角色?
最近,美國冷泉港實驗室(CSHL)的一個科學家小組,篩選了幾千個非編碼的RNAs,以尋找到那些在兩種類型浸潤性乳腺癌中高水平表達的RNA。他們在《Cell Reports》雜志發表的一項研究中報道稱,當他們降低乳腺腫瘤樣本中一些最過度表達的RNA的水平時,癌癥擴散特有的細胞特點顯著減少。
在屈指可數的不同類型的非編碼RNA中,最豐富和最少理解的是長鏈非編碼RNA(lncRNA)。目前已經在人類當中確定了16000條lncRNA,但絕大多數的功能都是未知的。
該研究團隊帶頭人、冷泉港實驗室的David Spector教授指出:“既然這么多的基因組被轉錄成RNA,那么它們當中似乎蘊藏著龐大的潛在治療靶點,還沒有得以真正研究。”
大多數lncRNAs的確切功能有待于發現,但是已有研究表明,在某些情況下,它們的過度表達與某些癌癥有關,包括乳腺癌、前列腺癌和白血病(高產華人教授Cell子刊解讀癌癥與lncRNA ;江南大學Nature子刊解析促癌lncRNA;天津醫科大:腫瘤轉移相關的lncRNA)。在今年早些時候,Spector的研究團隊發現,稱為Malat1 的lncRNA 是乳腺癌進展的一個關鍵調節因子。在Luminal B型乳腺癌小鼠模型中剔除這個特定lncRNA,可引起原發腫瘤內的細胞特征發生變化,并導致腫瘤轉移的顯著減少。
Spector說:“這項研究為我們其他也可能過度表達并影響乳腺癌的lcnRNAs,提供了重要的動力。”Spector和他的團隊,在博士后Sarah Diermeier的帶領下,系統篩選了龐大的lncRNAs數據庫,來識別那些更經常在腫瘤細胞中(相對于正常的乳腺細胞)表達的lncRNA。
該研究小組發現,有幾百個lncRNAs在他們檢測的兩種侵襲性小鼠腫瘤(Luminal B型和HER-2陽性)中表達水平高于正常水平。然后他們進行了大量的計算分析,確定了這些lncRNAs其中一部分(30個)的優先順序,他們將其稱為乳腺腫瘤相關的RNA(MaTARs)。
與 IONIS制藥合作,Spector及其同事設計了一系列緊密結合的分子,進而破壞特定的RNA序列。他們用這些所謂的“反義”分子來消滅乳腺癌腫瘤衍生的細胞器中的單個MaTARs,這些細胞器是代表真實腫瘤許多特征的三維模型。
研究人員發現,去除這些細胞器中30個MaTARs中的20個,可減弱與癌癥相關的功能,包括細胞增殖、侵襲和遷移。Spector說:“我們現在有一種創新的方法來破壞活細胞內的RNA靶標,并評估腫瘤依賴于它們而得以生存。”
該小組的下一步是用反義分子來降解小鼠體內的特異性MaTARs,希望這會降低原發腫瘤質量和/或轉移。如果這些實驗是成功的,Spector的研究小組將在人類腫瘤樣本上進行額外的臨床試驗,以更好地確定哪部分患者會從反義分子治療(以剔除某些lncRNAs或lncRNAs簇)受益最多。
該研究的第一作者Diermeier說:“我們認為,這些測試將與個性化醫療有著特殊的相關性。我們想象這樣一種情況,即,類器官可能來自一個人的腫瘤,在培養皿中長大,并作為一個平臺,來弄清楚哪些反義分子可用于病人的最佳治療。”
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