《自然-細胞生物學》（Nature Cell Biology）于9月12日以長文（Article）形式在線發表中國科學院遺傳與發育生物學研究所楊崇林研究組與中國科學院昆明植物研究所郝小江研究組的合作研究論文PKC controls lysosome biogenesis independently of mTORC1。該論文揭示了細胞內溶酶體生成的重要信號傳導和調控機制。

溶酶體是細胞內物質降解和信號轉導的重要中心之一。溶酶體降解來源于細胞內、外的各種底物，如內吞膜蛋白及小分子物質、凋亡細胞、病原菌和自噬小體等。溶酶體的功能紊亂直接導致70多種溶酶體貯積病，且與神經退行性疾病密切相關。控制細胞代謝的關鍵激酶mTOR定位于溶酶體上，通過感知細胞的營養狀態來調節細胞的生長和代謝。已有研究發現，mTOR可以磷酸化溶酶體生成的轉錄因子TFEB和TFE3，抑制細胞內的溶酶體生成。當細胞處于饑餓狀態時，mTOR不能磷酸化TFEB/TFE3。未磷酸化的TFEB/TFE3因而進入細胞核中啟動溶酶體生成相關基因的轉錄，促進溶酶體的發生。但是，在正常營養供給狀態下，細胞如何應對內、外界信號而促進溶酶體的生成，是一個懸而未決的重要問題。

楊崇林研究組與郝小江研究組合作，以活性天然小分子為探針，從化學生物學的角度探索溶酶體發生和穩態平衡的調控機制。該研究首先建立溶酶體生成的篩選體系，經過大量篩選，從植物天然產物中發現了能在細胞正常營養狀態下促進溶酶體生成的、以HEP14和HEP15為代表的一類巨大戟烷型二萜類化合物（圖A）。該研究發現，HEP14及其類似物通過不依賴于mTOR的方式選擇性地激活轉錄因子TFEB，促進溶酶體生成。進一步研究發現，該類化合物直接激活蛋白激酶C（PKC）家族的成員PKCa和PKCd，導致蛋白激酶GSK3b的磷酸化，使之失活。該研究表明，GSK3b可以直接磷酸化TFEB的134位和138位的絲氨酸，使TFEB處于非活化狀態，抑制溶酶體的生成。因此，PKC激活引發的GSK3b失活可以誘導TFEB入核而激活，從而促進溶酶體的發生。另一方面，該研究還發現PKCd的激活可以使溶酶體相關基因的抑制因子ZKSCAN3從細胞核中移位到細胞質中而失活，從而解除其對溶酶體生成的抑制（圖B）。這一作用主要源于PKCd激活導致的蛋白激酶JNK和p38的激活，它們可以使ZKSCAN3的153位蘇氨酸發生磷酸化，引發ZKSCAN3的核-質移位。因此，PKC作為一個主控開關，控制兩條平行的信號通路，分別激活溶酶體相關基因的轉錄因子TFEB和失活轉錄抑制因子ZKSCAN3，從而促進溶酶體的發生（圖C）。

由于許多細胞外信號（如生長因子、激素、趨化因子、神經遞質、病原侵染等）可以與細胞膜上的受體（如RTK､GPCR和TLR等）結合，產生第二信使二酰甘油（DAG）而激活PKC。因此PKC介導的溶酶體生成是細胞在響應外界信號時產生溶酶體適應（lysosomal adaptation）的一種重要調控機制。

該研究還發現，在細胞模型中，激活PKC的二萜類化合物HEP14通過依賴于溶酶體的方式促進脂滴和變性蛋白聚集體的清除。在阿爾茨海默疾病的APP/PS1小鼠模型中，腹腔注射HEP14可顯著減少小鼠腦部淀粉樣蛋白沉積斑塊的累積。研究表明這一效應依賴于PKC的激活。這些結果提示PKC的激活劑可能成為治療溶酶體貯積病及神經退行性疾病的潛在藥物。