2016年9月份，國(guó)際知名期刊《Cell》、《Science》、《Immunity》和《Cell Research》接連發(fā)表了六項(xiàng)艾滋病疫苗研究的突破性成果。其中，美國(guó)斯克里普斯研究所（TSRI）作為主要研究單位帶領(lǐng)了其中五項(xiàng)研究，作為共同研究單位參與了哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院霍華德休斯研究所帶領(lǐng)的另一項(xiàng)研究。

HIV的疫苗開(kāi)發(fā)是一個(gè)最難實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，在三十多年的全球研究中并沒(méi)有開(kāi)發(fā)出有效的疫苗。9月8日在《Science》雜志發(fā)表的研究中，美國(guó)斯克里普斯研究所（TSRI）和國(guó)際艾滋病疫苗倡議組織（IAVI），聯(lián)手英國(guó)的治療性抗體平臺(tái)公司Kymab，開(kāi)發(fā)出了一種人類疫苗來(lái)對(duì)抗艾滋病病毒（HIV）。這一研究發(fā)表測(cè)試了一種方法，以開(kāi)發(fā)有效的疫苗來(lái)對(duì)抗全球現(xiàn)有的HIV變種。這些結(jié)果表明，Kymouse——一只被修飾來(lái)模仿人體抗體反應(yīng)的小鼠，是發(fā)現(xiàn)和測(cè)試可能疫苗的一個(gè)有效平臺(tái)，并提出了對(duì)候選疫苗進(jìn)行測(cè)試的改進(jìn)方法。

研究人員向kymouse品系體內(nèi)注入一種納米粒子，是由一個(gè)小蛋白的60個(gè)拷貝組成，這個(gè)蛋白可模擬HIV，并被設(shè)計(jì)用于結(jié)合和刺激特定的前體細(xì)胞，以產(chǎn)生一類廣泛的中和抗體。他們預(yù)計(jì)，在每一個(gè)注射免疫的小鼠中，會(huì)發(fā)現(xiàn)只有一種這樣的前體細(xì)胞（在數(shù)以百萬(wàn)計(jì)種這種的細(xì)胞當(dāng)中）。該研究小組隨后觀察小鼠是否已經(jīng)對(duì)這種注射產(chǎn)生了了抗體應(yīng)答。因?yàn)閺?fù)雜的抗原結(jié)構(gòu)和合適抗體的稀缺性，提出了一個(gè)綜合性的挑戰(zhàn)，因此，可非常有效地對(duì)HIV的免疫原產(chǎn)生一種快速反應(yīng)。相關(guān)閱讀：Science：HIV疫苗開(kāi)發(fā)重大突破。

9月8日，在《Cell》上發(fā)表的三篇論文和《Immunity》上發(fā)表的一篇論文，介紹了HIV疫苗開(kāi)發(fā)的重大突破。研究人員通過(guò)一種巧妙的方法，讓基因工程小鼠的免疫系統(tǒng)成功生產(chǎn)了能作用于多株HIV的PGT121抗體。人類免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生多種抗體的前體，只有少數(shù)前體能發(fā)展為PGT121抗體。研究人員對(duì)PGT121抗體進(jìn)行遺傳學(xué)分析，確定它們可能來(lái)自哪些前體。在此基礎(chǔ)上，Scripps研究所的William Schief領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)從HIV逆向制造了一系列病毒蛋白結(jié)構(gòu)。這些蛋白將訓(xùn)練抗體識(shí)別多種類型的天然HIV。

Schief說(shuō)：“前體本身對(duì)病毒可能并沒(méi)有親和力。我們將HIV轉(zhuǎn)化為某種穩(wěn)定的東西，來(lái)啟動(dòng)整個(gè)過(guò)程。”Schief及其同事在Immunity發(fā)表文章描述了自己的工作。他們最終獲得了一系列免疫原，這些免疫原就像墊腳石那樣引導(dǎo)抗體的發(fā)展。

為了測(cè)試上述免疫原，Rockefeller洛克菲勒大學(xué)的Michel Nussenzweig領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了模擬人類免疫系統(tǒng)的基因工程小鼠。這些動(dòng)物不生產(chǎn)普通小鼠抗體，只生產(chǎn)能成為PGT121抗體的人類前體。他們將Schief等人開(kāi)發(fā)的第一個(gè)免疫原用于小鼠模型，隨后測(cè)試小鼠血液看看有沒(méi)有抗體能對(duì)下一個(gè)免疫原起反應(yīng)。Nussenzweig及其同事就這樣一步步“訓(xùn)練”小鼠的免疫系統(tǒng)，最終獲得了人源廣譜中和性HIV抗體，就象HIV感染者體內(nèi)的那樣。

另外，TSRI的研究人員與阿姆斯特丹大學(xué)、康奈爾大學(xué)的同事合作，又在《Cell Reports》發(fā)表一項(xiàng)新研究指出，在HIV的防御性糖盾牌上的“漏洞”，可能對(duì)于HIV疫苗的設(shè)計(jì)是很重要的。似乎有抗體可以靶定這些漏洞——它們分散在HIV的保護(hù)性糖盾牌上，現(xiàn)在的問(wèn)題是：我們是否可以利用這些漏洞，來(lái)誘導(dǎo)保護(hù)性的抗體？

每一種病毒都有一個(gè)標(biāo)記性結(jié)構(gòu)，就像一個(gè)建筑物的結(jié)構(gòu)。通過(guò)解析這些結(jié)構(gòu)，科學(xué)家可以拼湊出一個(gè)藍(lán)圖，顯示出艾滋病毒的哪個(gè)部位容易受到阻斷感染的抗體的攻擊。在上世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，HIV在其保護(hù)性聚糖分子外殼上隨機(jī)分布著小孔。然而，到目前為止，科學(xué)家們還不確定是否有抗體能夠識(shí)別和靶定這些漏洞。

康奈爾大學(xué)和TSRI的研究人員此前曾設(shè)計(jì)了一種重要HIV蛋白的穩(wěn)定版本，稱為包膜蛋白（Env）三聚體，來(lái)提示兔模型產(chǎn)生抗體對(duì)抗病毒。在這項(xiàng)新的研究中，研究人員想通過(guò)檢測(cè)抗體與病毒的結(jié)合部位，來(lái)揭示HIV的漏洞。

令研究人員吃驚的是，當(dāng)他們檢查兔抗體時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)三只兔子產(chǎn)生了靶向Env上同一漏洞的抗體。看來(lái)抗體的確能靶定多糖盾牌中的漏洞。研究人員表示，這開(kāi)辟了一個(gè)全新的概念。如果免疫系統(tǒng)靶定了這個(gè)漏洞——更喜歡Env上的其他弱點(diǎn)，也許這些漏洞對(duì)于候選疫苗設(shè)計(jì)將是特別重要的。通過(guò)分析成千上萬(wàn)的HIV病毒株的基因序列，研究人員發(fā)現(xiàn)，89%的病毒株似乎在Env上有一個(gè)可靶向的漏洞。他們推測(cè)，未來(lái)研制的疫苗可能會(huì)促進(jìn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體來(lái)靶定這些漏洞。