Science新研究為探索癌癥治療打開大門
日期:2016-08-17 08:50:43
利用他們開發(fā)的技術(shù),德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類蛋白——多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)從前未知的作用:充當(dāng)了基因活性和RNA加工的調(diào)控因子。
這一新發(fā)現(xiàn)的功能報告在近期的《科學(xué)》(Science)雜志上,“有可能為思考PARP蛋白開辟一些新途徑,這可能會促成一些治療機會,”資深作者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Cecil H.和Ida Green生殖生物學(xué)中心主任W. Lee Kraus博士說。
近年來,PARP抑制藥物作為潛在的癌癥療法獲得了極大的關(guān)注。2014年,FDA批準(zhǔn)了第一個PARP抑制劑用于治療某些卵巢癌,當(dāng)前約有140項臨床試驗正在調(diào)查這些藥物對不同癌癥類型的影響。
Kraus博士說,到目前為止,大多數(shù)研究都只是在檢測PARP抑制劑對DNA修復(fù)及維持基因組完整性方面的影響。
“人們往往認(rèn)為PARP抑制劑只是通過阻斷DNA修復(fù)來發(fā)揮作用——當(dāng)這一重要的細(xì)胞功能受到抑制時會促進(jìn)殺傷癌細(xì)胞。然而,我們的研究表明,PARPs還在基因調(diào)控和RNA合成中起關(guān)鍵作用,盡管基因調(diào)控和RNA合成不同于DNA修復(fù),但當(dāng)它們受到抑制或發(fā)生改變時也可以致命。”
研究人員首先開發(fā)出了一種創(chuàng)新的化學(xué)-遺傳學(xué)檢測方法監(jiān)測了三種不同的PARP家族成員的酶活性,確定了這三種蛋白靶向和改變的蛋白。
Kraus說:“在我們開發(fā)出這一技術(shù)后,我們認(rèn)識到了它在鑒別PARP靶標(biāo)方面有多么強大,我們改變了這種方法的用途來檢測整個基因組的ADP-核糖基化。”
研究人員將焦點放在了一種叫做負(fù)延伸因子(NELF)的蛋白質(zhì)復(fù)合物上,NELF是PARP蛋白家族成員PARP-1的一個靶標(biāo)。NELF參與了細(xì)胞控制基因活性的一個重要過程——轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
Kraus博士說:“我們證實在乳腺癌細(xì)胞中PARP-1改變NELF,改變了一些基因開啟和關(guān)閉的方式,這有可能改變了細(xì)胞的生物學(xué)。這是一種新聯(lián)系。”
Kraus說,研究小組的結(jié)果具有的治療意義超越了癌癥。
“PARPs還在炎癥及心血管疾病中起重要作用,來自動物模型的一些有力證據(jù)將PARP抑制劑與改善兩種疾病的結(jié)局聯(lián)系在一起。通過發(fā)現(xiàn)PARPs生物學(xué)的一個新方面,我們擴展了對這些蛋白質(zhì)功能的認(rèn)識。我們的研究結(jié)果為超越DNA修復(fù)利用PARP抑制劑來治療癌癥和其他的疾病打開了新途徑。”
來自哥本哈根大學(xué)Novo Nordisk基金會蛋白質(zhì)研究中心的研究人員,開發(fā)了一種先進(jìn)的方法來鑒別可影響細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力的一些修飾蛋白。這為利用涉及PARP抑制劑的最新型療法來改善遺傳性乳腺癌和卵巢癌治療帶來了希望。這些研究結(jié)果發(fā)表在2013年的Molecular Cell雜志上。
PARP抑制劑是一類處于臨床實驗階段的新興抗癌藥物。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn),將PARP抑制劑與c-MET抑制劑聯(lián)合使用,可以增強PARP抑制劑的抗癌效果,克服癌細(xì)胞產(chǎn)生的抵抗。c-MET是一種在許多癌癥中過表達(dá)的癌基因。這項在體外和小鼠模型中進(jìn)行的研究發(fā)表在2016年一月十八日的Nature Medicine雜志上。
PARP1或ARTD1是17個PARP家族蛋白中最豐富及了解最深入的成員。PARP1結(jié)合單鏈斷裂(SSBs)和雙鏈斷裂(DSBs),參與識別、切除和修復(fù)DNA損傷。PARP1最廣泛研究的作用是參與了堿基切除修復(fù)(BER)。來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們證實,抑制PARP可通過靶向核PKM2抑制EGFR突變腫瘤生長。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年4月14日的《Cell Reports》雜志上。