所謂合成致死（Synthetic lethality）是指兩個(gè)非致死基因同時(shí)失活導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在特定基因失活，那么用藥物抑制它的合成致死搭檔，就可以特異性的殺死癌細(xì)胞，不危害健康細(xì)胞。這樣的策略有望實(shí)現(xiàn)更有效毒性更低的個(gè)性化癌癥治療，是抗癌藥物研究的一個(gè)新方向。

近幾十年來(lái)，人們對(duì)合成致死寄予了厚望，但它的潛力并未得到充分挖掘，近期來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校等處的一組研究人員采用了多物種方法，研發(fā)出來(lái)一種與癌癥治療有關(guān)的合成致死相互作用技術(shù)。這一研究成果公布在Molecular Cell雜志上。

首先研究人員在酵母超過(guò)16萬(wàn)個(gè)相互作用中進(jìn)行篩選，這些相互作用包人腫瘤抑制基因 (tumor suppressor genes ，TSG) 直系同源基因與編碼靶向跨多個(gè)遺傳毒性環(huán)境的藥物基因之間的相互作用。根據(jù)這些信號(hào)，研究人員在HeLa 細(xì)胞中評(píng)估了上千個(gè) TSG 藥物組合，從中找到了保守的合成致死相互作用網(wǎng)絡(luò)。

之后，研究人員又對(duì)這一網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了跨環(huán)境與共享基因功能的相互作用穩(wěn)定性，能提高人體癌細(xì)胞中可觀察到相互作用的幾率。利用這一方法，研究人員找到了未來(lái)優(yōu)先選擇的TSG 藥物組合方法，并在細(xì)胞，或患者生存等基礎(chǔ)上驗(yàn)證了這些相互作用。

合成性致死方法可以靶向作用一系列細(xì)胞缺陷，包括DNA修復(fù)、細(xì)胞循環(huán)控制及代謝的改變，也可以用于靶向作用腫瘤細(xì)胞和其周?chē)＜?xì)胞的相互作用。

此前Moffitt癌癥中心的研究人員曾利用合成性致死方法，對(duì)攜帶BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌病人進(jìn)行治療，BRCA1在修復(fù)損傷DNA上扮演著重要角色，而攜帶BRCA1或BRCA2突變的女性往往患乳腺癌及卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，因?yàn)槠錂C(jī)體細(xì)胞不能進(jìn)行適當(dāng)?shù)?/span>DNA修復(fù)。這就表明BCRA突變的乳腺癌細(xì)胞或許對(duì)于靶向作用DNA的藥物相當(dāng)敏感，實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果顯示，靶向作用另外一種DNA修復(fù)蛋白PARP的制劑可以有效殺滅BCRA突變的癌細(xì)胞，目前有一些PARP抑制劑正在臨床上針對(duì)乳腺癌病人進(jìn)行試驗(yàn)，而且早期實(shí)驗(yàn)結(jié)果很好。

合成致死研究除了有助于個(gè)性化癌癥治療，也可以幫助人們挖掘其他疾病藥物的抗癌潛力。例如Tel Aviv大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)鑒定合成致死相互作用的新算法。他們通過(guò)分析癌癥臨床樣本的遺傳學(xué)和分子數(shù)據(jù)（拷貝數(shù)、DNA測(cè)序、基因表達(dá)、shRNA等），全面鑒定了癌細(xì)胞中的合成致死基因，生成了癌癥合成致死的核心網(wǎng)絡(luò)。研究顯示，這樣的網(wǎng)絡(luò)能夠預(yù)測(cè)基因的重要性、細(xì)胞對(duì)藥物應(yīng)答以及患者的預(yù)后情況。