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Nature:iPS細胞為疾病研究插上翅膀

日期:2016-08-11 09:06:29

 在一項跨越遺傳學、干細胞和腦與行為科學的研究中,加州大學圣地亞哥分校的研究人員和Salk生物研究所的同事們一起,構建出了一種罕見遺傳病的神經發育模型,提供了有關人類社會化大腦潛在神經生物學的一些新見解。研究結果發布在810日的《自然》(Nature)雜志上。

 

科學家們調查了Williams綜合征(WS),這一罕見的遺傳疾病是由于7號染色體上缺失25個鄰接基因所致。在全世界每1萬人中就有一人受累于WS,美國人的發病率預計為1/20,000。這一疾病無性別和文化差異。

 

WS可導致一系列的健康問題以及一種特殊的心臟缺陷。患者通常顯示一種獨特的面容:小朝天鼻、大嘴、厚嘴唇和小下巴,也可能還有一些牙齒和骨科問題。在神經系統方面,他們發育遲緩,但在語言應用和面部信息加工方面具有相對優勢。

 

研究的共同作者、Salk生物研究所認知神經科學實驗室主任、加州大學圣地亞哥分校兼職教授Ursula Bellugi說:“一個有趣的方面是典型的超社會化傾向。WS患者往往過于友好,過度信任,及接近陌生人,但他們表現焦慮。”

 

然而,Bellugi說一直以來都不清楚遺傳學與WS行為方面之間的關聯。“一個人類疾病模型可以填補這一科學空白,幫助認識這一疾病背后的機制。”

 

共同資深作者、加州大學圣地亞哥醫學院兒科學、細胞與分子醫學副教授Alysson Muotri博士被WS吸引,是因為這一疾病與他一貫研究的自閉癥有很大的不同,后者是以低社交能力和語言能力為特征。

 

“我對一種遺傳缺陷:我們一條染色體中的微小缺失,使得我們更加友好,更善解人意,更能接納我們的差異感到著迷,”Muotri說。

 

近年來,Muotri和同事們利用來源于自閉癥患兒丟棄乳牙的重編程誘導多能干細胞(iPSC)構建出了體外自閉癥模型,這項工作被稱作為“牙仙子計劃”。在這里他們再次這么做了。

 

一開始研究人員從WS幼兒捐獻的牙齒中提取出了牙髓細胞。隨后重編程這些細胞成為了神經祖細胞——它們能夠形成與培養皿中發育的人類大腦皮層相似的功能性神經元網絡。

 

Muotri 說:“我們發現由于高水平的細胞死亡,WS神經祖細胞無法增殖。由于祖細胞的低水平復制,WS大腦皮層表面積縮小。”加州大學圣地亞哥醫學院神經科學系教授Eric Halgren和同事們對一位研究參與者進行磁共振成像證實了這一觀察發現。

 

培養的WS神經元具有不同的形態。相比于來自正常發育個體的神經元,它們有更多的分支(樹樣,有著許多的樹突分支)。Muotri說:“在功能水平上,它們比你所預期的生成了更多的突觸。這或許是WS超社會化方面和他們愛好交際的人類大腦的基礎,這提供了有關自閉癥和影響社會化大腦的其他疾病的一些新見解。”

 

共同資深作者、加州大學圣地亞哥分校人類學教授Katerina Semendeferi利用一些稀有的WS尸檢大腦組織證實了這種神經元形態。“一個驚人的觀察發現是,WS個體中的這些皮層神經元比對照人群。

 

Muotri指出,并非簡單復制來自其他模型的數據,該研究代表了利用iPSCs和培養皿中大腦技術生成有關疾病過程新見解的第一項研究工作。

 

除此之外,他相信研究WS或可幫助解釋是什么使得人類成為社會性動物——這是人類進化中一個重要的發展。Muotri說:“是我們的社會能力使得我們成為協作的物種。能夠通過創造詩歌、音樂和技術來顯著改變我們的環境。”

 


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