Nature子刊:新一代抗癌藥物現曙光
日期:2016-08-09 09:03:54
前列腺癌是男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤之一,患者年齡多在65歲以上。前列腺癌的發病率和死亡率在西方國家的男性惡性腫瘤中居第二位。隨著我國社會的人口老齡化,前列腺癌在中國也變得越來越普遍,前列腺癌研究的重要性日益凸現。
Duke大學的研究人員找到了打擊復發性前列腺癌的一條新途徑。他們開發的化合物有望成為新一代的抗癌藥物,治療對現有藥物產生抵抗的前列腺腫瘤。這項研究發表在八月八日的Nature Chemical Biology雜志上。
“前列腺癌是男性中最普遍的一種癌癥,而腫瘤生長的主要驅動者是雄激素受體,”這篇文章的資深作者,Duke大學的副教授John D. Norris說。“用抗激素藥物抑制雄激素受體最初是有效的,但絕大多數腫瘤會發展出抗性,形成更具侵襲性的癌癥。不過,即使腫瘤已經抵抗了現有治療,雄激素受體仍然是可用的靶標。我們的研究旨在尋找抑制雄激素受體活性的新途徑。”
Norris及其同事與Illinois大學合作開發了一類CB化合物。這些化合物可成為雄激素受體的競爭性抑制子,但結構上不同于現有的抗雄激素藥物(比如enzalutamide)。其中一個化合物能夠抑制發生了耐藥性突變的雄激素受體,阻止雄激素受體去細胞核內促進腫瘤生長。“這種化合物的作用機制與現有藥物不同,這一點令人振奮,”Norris說。“我們在動物模型中展示,當enzalutamide失敗的時候這種化合物還能用來對抗前列腺腫瘤,。”
密歇根大學綜合癌癥中心的研究人員在Nature綜述刊物《Nature Reviews: Urology》上發表文章指出,近二十年來確診為前列腺癌的青壯年已經差不多增加了六倍,而且這些男性體內的前列腺癌更有侵襲性。早發性前列腺癌與老年人的前列腺癌有諸多不同之處。前列腺癌在七八十歲的老年男性體內生長比較緩慢,許多老年患者是死于癌癥以外的其他原因。但青壯年前列腺癌患者的腫瘤通常長得很快,癌癥導致的死亡率更高。
ERG蛋白會促使正常前列腺細胞轉變為癌細胞,去除ERG能破壞一個關鍵的致癌通路。助理教授Dr. Ralf Kittler對 ERG蛋白進行了深入研究,他發現去泛素化酶USP9X能為ERG提供保護,使其不被細胞降解。隨后,他的研究團隊開發了阻斷USP9X的小分子WP1130。研究顯示,這個分子可以幫助細胞摧毀ERG,抑制前列腺腫瘤的生長。這項研究發表在美國國家科學院PNAS雜志上。
已知有65%的前列腺癌存在SPOP突變或TMPRSS2-ERG重排。雖然這兩個事件相互排斥,不過人們還不清楚它們在功能上是否相關。第二軍醫大和Mayo醫學中心的研究團隊在這方面取得了突破性的發現,他們的研究成果發表在Molecular Cell雜志上,文章的通訊作者是第二軍醫大長海醫院的孫穎浩教授和Mayo醫學中心的黃浩杰(Haojie Huang)博士。
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