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Science揭秘細胞的垃圾處理設施

日期:2016-08-05 09:18:42


 惡性細胞不僅以比我們體內大多數健康細胞更快的速度增殖,它們還生成了更多的“垃圾”,例如錯誤和受損的蛋白質。這使得癌細胞天生更加依賴最重要的細胞垃圾處理設施——蛋白酶體來降解缺陷蛋白,從血液循環中清除掉它們。治療某些類型的癌癥,如多發性骨髓瘤就利用了這種依賴性。一些選擇性阻斷蛋白酶體的抑制劑被用來治療患者。隨后的細胞垃圾堆積會壓倒癌細胞,最終殺死它。

 

來自德國哥根廷和漢堡的一個研究小組現在以前所未有的細節確定了人類蛋白酶體的3D結構,破譯了抑制劑阻斷蛋白酶體的確切機制。他們的驚人研究結果發布在《科學》(Science)雜志上,為開發出更有效的蛋白酶體抑制劑用于癌癥治療鋪平了道路。

 

要了解諸如蛋白酶體一類細胞機器的運作機制,確定它的詳細三維結構至關重要。擁有50.000多個原子,這一筒狀蛋白酶體對于結構生物學家而言是一個真正的挑戰。由馬克斯普朗克生物物理化學研究所(MPI)Ashwin Chari,和歐洲分子生物學實驗室(EMBL)的Gleb Bourenkov領導的一個科學家小組,現在以1.8埃(Å)這一以前所未有的分辨率成功確定了人類蛋白酶體的三維結構——他們精確描繪出了每個原子在這一垃圾處理設施中的位置。

 

接下來,研究人員解開了與四種不同抑制劑(或已用于臨床或當前正在進行臨床試驗)結合的蛋白酶體的結構。Chari說:“相比以往的蛋白酶體結構,顯著提高的分辨率使得我們確立了這些抑制劑阻斷蛋白酶體的確切化學機制。這一知識使得優化抑制劑的設計和療效成為可能——因為只有為蛋白酶體量身定做的抑制劑才能完全關閉它。”

 

科學家們發現了有關蛋白酶體活性位點的一個重要細節。這一活性位點使得蛋白酶體能夠降解細胞的垃圾,它是抑制劑藥物結合來關閉蛋白酶體活性的位點。與普遍的看法相反,抑制劑和蛋白酶體活性位點的化學反應形成了一個7-環結構,其中包含了一個額外的亞甲基。研究人員解釋說。這對于抑制劑的療效和化學機制具有深遠的影響。

 

歐洲分子生物學實驗室的Thomas Schneider說:“盡管在蛋白酶體的50.000多個原子中,亞甲基只包含一個碳原子和兩個伴隨質子,它決定性地影響了使得抑制劑最有效阻斷蛋白酶體的一些化學特征。”Holger Stark補充說:“當設計一些新抑制劑及尋找新候選藥物時必須將之考慮進去。”

 

研究人員已為設計這樣的抑制劑的 一個化學程序提交了轉錄申請。

 

清華大學的施一公研究組今年在蛋白酶體研究中連接取得突破性成果。2月,施一公領導研究人員在PNAS雜志上發表文章,采用單顆粒冷凍電子顯微鏡解析了酵母內源性26S蛋白酶體的結構,揭示出了兩種主要的構象狀態,為了解蛋白酶體的功能機制奠定了分子基礎(清華施一公院士PNAS發布蛋白酶體研究新成果)。7月,他們報告稱獲得了26S蛋白酶體的原子結構,這一研究成果發布在Nature Structural & Molecular Biology雜志上。

 

蛋白酶體抑制劑為多發性骨髓瘤的治療帶來了一場革命,大大改善了這些患者的生存情況。不過,蛋白酶體抑制劑目前主要憑經驗使用,骨髓瘤也會對它們產生抗性。德克薩斯大學和蘇州大學的研究團隊為此展開了深入研究。他們在2016年四月二十八日的Cancer Cell雜志上發表文章指出,TJP1決定著多發性骨髓瘤對蛋白酶體抑制劑的敏感性。

 

當受到外界刺激或者由于自身生長特點導致細胞的生理狀態發生改變時,蛋白酶體介導的迅速且不可逆的特異性蛋白質降解作用可為細胞打破舊的胞內調節網絡秩序,建立新秩序的基礎。泛素依賴的蛋白酶體降解途徑失調會導致許多功能的紊亂,包括惡性腫瘤的發生、神經退行性疾病及系統性自身免疫疾病等。來自軍事醫學科學院生物工程研究所的研究人員證實,c-Abl非受體酪氨酸激酶通過控制蛋白酶體PSMA7亞基的泛素化降解調節了蛋白酶體的豐度。研究結果發布在201523日的《Cell Reports》雜志上。

 



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