來自吉林大學、阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員證實，人乳頭狀瘤病毒（HPV）癌基因E6通過提高O-GlcNAc糖基化修飾介導了病毒致癌作用。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在8月1日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

吉林大學的許志祥（Zhi-Xiang Xu）教授、李玉林( Yu-Lin Li)教授，以及阿拉巴馬大學伯明翰分校的Louise T. Chow是這篇論文的共同通訊作者。

人乳頭瘤病毒(HPVs)是一種常見的小DNA雙鏈病毒，主要感染上皮粘膜細胞，引起良性乳頭瘤病變和惡性腫瘤。HPVs是肛門生殖器癌癥和一部分頭頸部癌的病原體。在致癌過程中, HPV E2基因通常整合到宿主細胞基因組內(nèi)，E2基因的失活和E5基因?qū)?/span>EGFR的干預都能引起E6、E7基因過表達。E6和E7是HPV最重要的兩個病毒癌基因，在病毒整合入宿主細胞基因組后可持續(xù)表達，并分別與細胞內(nèi)重要的抑癌基因p53和 pRb的蛋白產(chǎn)物相互作用，阻遏其對細胞增殖分化的負調(diào)控，從而誘發(fā)細胞惡性轉(zhuǎn)化。此外，E6和E7表達還可影響基因組穩(wěn)定。

O-連接的β-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖基化修飾是一種廣泛存在于細胞漿和細胞核蛋白質(zhì)絲/蘇氨酸上的動態(tài)、可逆的翻譯后修飾。這種修飾與經(jīng)典的糖基化不同而類似于磷酸化修飾, 它廣泛參與細胞周期、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯及加工、信號轉(zhuǎn)導和細胞應激反應等多種細胞生命活動。O-GlcNAc糖基化修飾異常可導致糖尿病、心血管疾病、腫瘤和阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生。腫瘤組織中蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化異常與腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。

在這篇新文章中，研究人員證實相比正常宮頸，HPV引起的宮頸腫瘤中O-GlcNAc糖基化修飾和O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)顯著增高，而O-連接的N-乙酰葡糖胺水解酶(OGA)水平未發(fā)生改變。將HPV16癌基因E6或E6/E7轉(zhuǎn)導到小鼠胚胎成纖維細胞(MEFs)中可上調(diào)OGT mRNA和蛋白，提高O-GlcNAc水平，促進細胞增殖而減少細胞衰老。與之相反，在HPV-18轉(zhuǎn)化HeLa宮頸癌細胞中，采用低濃度的一種化學抑制劑抑制O-GlcNAc糖基化修飾可破壞體外的轉(zhuǎn)化表型。研究人員證實E6通過Thr58位點O-GlcNAc糖基化修飾增加蛋白質(zhì)穩(wěn)定性提高了c-MYC。提高c-MYC可部分挽救高濃度O-GlcNAc抑制劑降低HPV介導的細胞活力。最后，他們證實在HeLa細胞或HPV16 E6/E7轉(zhuǎn)化的小鼠細胞系中敲低OGT或抑制O-GlcNAc糖基化修飾，可激活K-RAS，減少c-MYC并抑制腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

由此，新研究揭示出了HPV癌蛋白介導細胞轉(zhuǎn)化的一個機制。這些研究結(jié)果或可最終幫助開發(fā)出有效的療法通過靶向異常的O-GlcNAc糖基化修飾來治療HPV相關(guān)的惡性腫瘤。生物通 www.ebiotrade.com

2015年9月，科學家們利用一種遺傳工程疫苗成功除去了臨床試驗中近一半接受這一疫苗的婦女體內(nèi)的高度宮頸癌前病變。科學家們說他們的目標是要找到一些非手術(shù)途徑來治療HPV引起的癌前病變。他們的研究成果發(fā)布在The Lancet雜志上。

巴西圣保羅大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者體內(nèi)的人乳頭瘤病毒（HPV）基因組比我們想象的更加多樣化。這一成果于2015年7月發(fā)表在《Infection, Genetics and Evolution》上，可能有助于我們理解為什么有些宮頸病變會轉(zhuǎn)為惡性。

來自華中科技大學、南方醫(yī)科大學、華大基因研究院等機構(gòu)的研究人員，通過對宮頸癌進行全基因組人類乳頭瘤病毒（HPV）整合圖譜分析，鑒別出了一些成簇的基因組熱點，并揭示出了由微同源(microhomology)介導的一種潛在整合機制。這些研究結(jié)果發(fā)表在2015年1月12日的Nature Genetics雜志上。