神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma）是嬰幼兒最常見的癌癥類型。盡管神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療已取得了一些重大進展，晚期病例往往致命，存活下來的兒童常常面對著與治療相關(guān)的終身身體與智力挑戰(zhàn)。由Dana-Farber/波士頓兒童中心和血液疾病中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項研究發(fā)現(xiàn)，一種叫做let-7的microRNA在抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤中起重要作用，應(yīng)該將精力集中放在尋找一種替代化療的靶向性、非毒性療法上。

論文的第一作者、波士頓兒童醫(yī)院小兒血液學(xué)/腫瘤學(xué)部George Q. Daley實驗室的John Powers博士說，發(fā)表在7月6日《自然》（Nature）雜志上的這項研究，統(tǒng)一了幾個有關(guān)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的理論，對于其他喪失let-7的實體瘤，例如腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤）、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌也具有重要意義。

let-7 microRNAs家族已知參與了干細(xì)胞分化和腫瘤抑制。近期有研究表明抑制let-7的一種蛋白LIN28B參與了神經(jīng)母細(xì)胞瘤。 然而通過研究神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞及分析患者數(shù)據(jù)，這項新研究發(fā)現(xiàn)LIN28B只是與let-7抑制相關(guān)的幾種癌機制之一。

Powers說：“我們證實抑制let-7對于這一疾病的發(fā)展至關(guān)重要。因此，神經(jīng)母細(xì)胞瘤利用了至少三條不同的途徑來消除let-7，這一事實至關(guān)重要。”

Powers和同事們首先證實癌基因MYCN擴增生成了數(shù)千拷貝的mRNA，使得神經(jīng)母細(xì)胞瘤能夠隔絕let-7， let-7不再發(fā)揮功能。

Powers說：“在25%的病例中孩子體內(nèi)發(fā)生了MYCN擴增事件，他們有著最差的預(yù)后。神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究一直有一個大問題，‘為什么你需要如此多的MYCN mRNA?’。我們發(fā)現(xiàn)，MYCN以如此高的水平表達，以致它能夠海綿般吸收功能性的let-7。”

其次，研究人員證實11q和3p區(qū)域內(nèi)的染色體缺失與神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān)聯(lián)，這些區(qū)域是許多let-7I家族成員的所在位點，let-7遺傳丟失還伴隨著不良預(yù)后。

Powers說：“在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中let-7遺傳丟失未引起廣泛的重視。人們知道染色體丟失，并且在尋找一種腫瘤抑制子，但他們只查看了蛋白質(zhì)編碼基因，而沒有關(guān)注microRNAs。”

有趣地是，來自202名神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的數(shù)據(jù)顯示，let-7染色體丟失很少發(fā)生在MYCN基因擴增的患者中。這兩種抑制let-7的促癌事件幾乎相互排斥，意味著大多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤與其中的一種或另一種機制相關(guān)。

Powers說：“從癌癥的視角，你必須處理let-7。如果MYCN不擴增，腫瘤只能在遺傳上丟失它。在任一種情況下，let-7均受到抑制。”

同樣，如果通過染色體丟失來除去了let-7，MYCN擴增對于癌癥擴散就變得不必要。“一旦腫瘤在遺傳上破壞了let-7，它就無需再擴增MYCN，因為它不需要海綿吸收let-7，”Powers說。

Powers認(rèn)為，一些重點恢復(fù)let-7的策略可為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和其他丟失let-7的癌癥提供一種低毒的新療法。如果可以解決藥物遞送這一挑戰(zhàn)，Let-7自身可能有潛力成為一種藥物。

如果在更大數(shù)量的患者樣本中得到重復(fù)，這些研究發(fā)現(xiàn)還有可能幫助建立神經(jīng)母細(xì)胞瘤的遺傳分型，基于LIN28B水平、let-7遺傳丟失和MYCN基因擴增來預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，或許可以指導(dǎo)一種精準(zhǔn)療法。

Powers還希望應(yīng)用這些研究發(fā)現(xiàn)來構(gòu)建出更好的小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型。當(dāng)前的模型不能對let-7做出解釋。

遠古的let-7 miRNAs家族成為了近年來研究最為廣泛的miRNA家族之一。研究證實，同源RNA結(jié)合蛋白Lin28A和Lin28B可動態(tài)調(diào)控let-7的表達。來自波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員，揭示了在Lin28介導(dǎo)的let-7選擇性調(diào)控中起關(guān)鍵作用的一種核酸酶，相關(guān)論文發(fā)表在2015年的Nature雜志上。

迄今為止描述的Lin28A所有生理功能都被歸因至Lin28A對let-7 miRNA生物合成的抑制或是調(diào)節(jié)了mRNA的翻譯效率。來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示出了Lin28A一種驚人的新作用，證實Lin28A結(jié)合活化啟動子，并招募Tet1調(diào)控了基因表達。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2015年12月17日的Molecular cell雜志上。

在腫瘤中，let-7具有抑制細(xì)胞增殖、促進細(xì)胞分化和凋亡等多種生物學(xué)功能。同時在不同的人腫瘤組織和細(xì)胞中，let-7表達的下調(diào)伴隨其靶基因的表達變化，表明let-7與腫瘤呈高度相關(guān)性，是一個抑癌基因。Lin28/let-7通路不僅參與了干細(xì)胞的功能，且let-7和LIN28以及二者組成的雙重負(fù)反饋調(diào)控通路的異常也與許多人類惡性腫瘤的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。來自中國科技大學(xué)的研究人員證實，Lin28/let-7信號軸通過PDK1調(diào)控了有氧糖酵解和癌癥發(fā)展。研究論文發(fā)表在2015年10月10日的Nature Communications雜志上。