高產(chǎn)學(xué)者Cell文章:tRNA,癌癥轉(zhuǎn)移的推手
日期:2016-06-06 09:13:34
在任何特定的時刻,人類基因組都能拼讀出成千上萬的遺傳單詞,告知我們的細胞生成什么蛋白質(zhì)。每個單詞都是由稱作為轉(zhuǎn)運RNA(tRNA)的分子讀取。
洛克菲勒大學(xué)Elizabeth和Vincent Meyer系統(tǒng)癌癥生物學(xué)實驗室負責(zé)人、副教授Sohail Tavazoie說:“長期以來我們一直認為這些分子僅僅是參與蛋白質(zhì)翻譯過程的中介物。”但Tavazoie實驗室的新研究表明,tRNA動態(tài)有可能對調(diào)節(jié)細胞中的蛋白質(zhì)類型起重要作用。
在發(fā)表于6月2日《細胞》(Cell)雜志上的論文中,Tavazoie和同事們描述了tRNAs數(shù)量的波動不僅可對單個細胞的命運造成巨大的影響,還可影響像轉(zhuǎn)移性乳腺癌這樣的疾病。
拼寫極其重要
在英語中一些詞匯可以不止一種方式拼寫出來,就像 “color”和“colour”表示同一個意思。我們的遺傳密碼也是這樣。
當(dāng)細胞激活一個基因生成蛋白質(zhì)時,它們的基因組拼讀出三個字母組成的單詞——密碼子。每個密碼子特異性表示蛋白質(zhì)的一個構(gòu)件。但在某些情況下,兩個或數(shù)個密碼子表示的是同樣的構(gòu)件。密碼子是由tRNAs來讀取,一個tRNAs對應(yīng)一種拼讀。
所有生物都使用的是相同的語言,但不同的生物和不同組織之間密碼子的選擇和tRNA可用性各異——就像“colour”拼寫在英國人中占主導(dǎo)地位,而“color”在美國人中更為常用。
微小變化造成巨大的影響
數(shù)十年來,研究人員一直認為這些tRNAs對細胞的功能影響很小。這些分子一直很難研究,Tavazoie研究小組想知道tRNAs數(shù)量改變是否會影響細胞功能。
Tavazoie說:“傳統(tǒng)上,很難利用標(biāo)準(zhǔn)方法來定量細胞中的tRNA數(shù)量。”論文的第一作者、實驗室前博士后Hani Goodarzi和研究助理Hoang Nguyen設(shè)計并應(yīng)用了一種新方法,采用最先進的基因組測序技術(shù)來測量不同細胞類型中的tRNAs量。
該研究小組選擇比較了來自健康個體的乳腺組織和來自乳腺癌患者的腫瘤樣本——包括未發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤,和高度侵襲性的轉(zhuǎn)移腫瘤。
他們發(fā)現(xiàn),相比于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤或健康樣本,轉(zhuǎn)移細胞及轉(zhuǎn)移腫瘤中兩種特定tRNAs的水平顯著增高。Tavazoie說“有4種不同的方式編碼蛋白質(zhì)構(gòu)件精氨酸(arginine),但只有一種識別密碼子CGG的tRNA與轉(zhuǎn)移增強相關(guān)聯(lián)。”
在轉(zhuǎn)移腫瘤樣本中識別密碼子GAA,編碼谷氨酸(glutamic acid)的tRNA也升高。
研究小組猜測,這些tRNAs水平增高有可能實際上驅(qū)動了轉(zhuǎn)移。采用原發(fā)、非轉(zhuǎn)移腫瘤小鼠模型開展研究,研究人員提高了這些tRNAs的生成,發(fā)現(xiàn)這些細胞變得更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性。
他們還完成了逆向?qū)嶒灒@得了預(yù)期的結(jié)果:降低轉(zhuǎn)移癌細胞中這些tRNAs的水平可減少動物體內(nèi)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率。
驅(qū)動轉(zhuǎn)移
兩種tRNAs是如何驅(qū)動轉(zhuǎn)移的?研究人員與洛克菲勒大學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)機構(gòu)成員合作,探究了隨著這兩種tRNAs水平增高細胞內(nèi)發(fā)生的蛋白質(zhì)表達改變。
Tavazoie說:“我們發(fā)現(xiàn)許多基因整體增高。因此我們分析了它們的序列,發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)顯著提高了這兩種特定密碼子的數(shù)量。”
根據(jù)研究人員所說,兩個基因在列表中特別突出。特異的谷氨酸tRNA水平增高強有力地直接誘導(dǎo)了EXOSC2和GRIPAP1基因。
“但我們突變GAA密碼子為GAG時(由于它們均拼讀出蛋白質(zhì)構(gòu)件谷氨酸,這是一種‘沉默’突變),我們發(fā)現(xiàn)增加tRNA數(shù)量不再會提高蛋白質(zhì)水平,”Tavazoie解釋道。這些蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)驅(qū)動了癌癥轉(zhuǎn)移。
研究人員說,這項工作挑戰(zhàn)了以往有關(guān)tRNAs功能機制的認知,提出tRNAs可以調(diào)節(jié)基因表達。Tavazoie指出:“值得注意地是,在一種細胞類型中,遺傳序列的同義突變可以顯著地影響特定蛋白質(zhì)和它們轉(zhuǎn)錄物的水平,以及細胞的行為方式。”
Tavazoie博士長期致力于癌癥研究,在Nature、Cell雜志上發(fā)表了大量重要的研究成果。2012年,Tavazoie領(lǐng)導(dǎo)洛克菲勒大學(xué)的研究人員揭示了一種乳腺癌抑制因子miR-126的確切功能及分子作用機制,這一研究成果或?qū)⑼苿友芯咳藛T開發(fā)出更有效防治晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物。相關(guān)研究論文發(fā)表在Nature雜志上。
在癌癥擴散之前截住它此時的癌癥最易治愈。在黑色素瘤中尤其是如此,早期治療黑色素瘤患者的生存率高達97%,而錯過這一時機患者的生存率則降低至15%。2014年,Tavazoie在一項研究中找到了一條有希望減慢或甚至阻止黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)移的途徑。研究論文發(fā)表在Cell雜志上。
同年7月,Tavazoie和同事們利用創(chuàng)新性的工具來捕獲迄今為止隱藏的細胞調(diào)控途徑,鑒別出了一種蛋白質(zhì),證實其使得乳腺癌細胞更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。更重要的是,他們發(fā)現(xiàn)這一蛋白似乎是通過在某種程度上阻斷兩個通常與神經(jīng)退行性變相關(guān)的蛋白來觸動了癌癥擴散。這一研究發(fā)現(xiàn)表明兩種疾病過程可能有著意想不到的關(guān)聯(lián)。相關(guān)論文發(fā)表在Nature雜志。
2015年1月,Tavazoie實驗室在Cell雜志上發(fā)表文章,指出胞外空間是癌癥惡性轉(zhuǎn)移的一個重要元件,因此可以作為治療靶標(biāo),這為進一步了解細胞促癌因素提供了重要信息(高產(chǎn)實驗室Cell發(fā)現(xiàn)胞外促癌因素)。3月,Tavazoie團隊證實m6A是促進miRNA生成的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄后修飾。這項研究發(fā)表在Nature雜志上。
多年來,科學(xué)家們一直對漂浮在從細菌到哺乳動物,包括人類在內(nèi)各種細胞中的一些遺傳物質(zhì)短片段感到困惑。它們是細胞利用來生成蛋白質(zhì)的一些遺傳指令的片段,但由于長度太短而無法實現(xiàn)它們通常的用途。在2015年5月的Cell雜志上,Tavazoie發(fā)現(xiàn)了有關(guān)這些片段在人體中所起作用的一個重大線索,有可能為對抗乳腺癌開辟全新的領(lǐng)域。