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Neuron:多發(fā)性硬化癥的致病基因被發(fā)現(xiàn)

日期:2016-06-06 09:13:18


 大約15%的多發(fā)性硬化癥(MS)病例是遺傳性的,但之前研究人員未發(fā)現(xiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)與特定遺傳變異之間的關(guān)聯(lián)。如今,一個(gè)加拿大的研究團(tuán)隊(duì)打破了這一現(xiàn)狀,在《Neuron》雜志上發(fā)表了與某些病例直接相關(guān)的基因突變。

 

多發(fā)性硬化癥是一種神經(jīng)退行性疾病,其中保護(hù)神經(jīng)纖維的髓鞘受到免疫系統(tǒng)的攻擊,擾亂了大腦與身體之間的信息流動(dòng)。在美國,大約有25-35萬人受到這種疾病的影響,而對(duì)于比較嚴(yán)重的患者,現(xiàn)有的療法很少。

 

“人們對(duì)疾病發(fā)生時(shí)的生物過程知之甚少,而這一發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)新療法的開發(fā),去解決根本原因,而不僅僅是減輕癥狀,”文章的資深作者,英屬哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系的助理教授Carles Vilariño-Güell談道。

 

研究人員查看了加拿大近2000個(gè)家庭的外顯子組測(cè)序和Sanger測(cè)序的數(shù)據(jù),其中包括2053名多發(fā)性硬化癥患者和799名健康對(duì)照個(gè)體。這些是由加拿大多發(fā)性硬化癥遺傳易感性合作項(xiàng)目提供的。之后,他們鑒定出變異并深入分析,以確定它們是否是共享的基因特征。

 

研究人員在NR1H3基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)錯(cuò)義突變,可導(dǎo)致其基因產(chǎn)物的功能喪失。NR1H3基因編碼肝X受體α(LXRA)蛋白,它與維甲類X受體形成異源二聚體復(fù)合物。多發(fā)性硬化癥家族中鑒定的突變位于配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域,與異源二聚化有關(guān)。

 

之前的研究表明,NR1H3敲除的小鼠存在神經(jīng)方面的問題,包括髓鞘生產(chǎn)減少。“這是明確的證據(jù),支持這一突變?cè)谏飳W(xué)功能方面的后果,有缺陷的LXRA蛋白導(dǎo)致家族性的多發(fā)性硬化癥發(fā)生,”另一位資深作者Weihong Song說。

 

研究小組發(fā)現(xiàn),攜帶NR1H3突變的人有70%的幾率發(fā)展成多發(fā)性硬化癥。盡管突變只在千分之一的患者身上找到,但研究人員在同一基因上發(fā)現(xiàn)了常見變異,它們也是患病的風(fēng)險(xiǎn)因素。即使患者不攜帶這個(gè)罕見突變,但針對(duì)這一通路的治療仍有可能幫助他們。

 

研究人員認(rèn)為,這一基因突變的發(fā)現(xiàn)將幫助他們開發(fā)多發(fā)性硬化癥的細(xì)胞和動(dòng)物模型,這些模型與人類疾病在生理上是相關(guān)的,但是之前一直無法建立。“這些模型將為我們研究疾病背后的機(jī)制,以及篩查靶向藥物提供了一種很好的方法,”Song說。

 

盡管多發(fā)性硬化癥的研究仍在早期階段,但人們有意借助其他疾病中的此通路進(jìn)行藥物開發(fā),包括動(dòng)脈粥樣硬化。“如果我們能夠重新利用一些實(shí)驗(yàn)性藥物,也許能縮短MS靶向性治療的開發(fā)時(shí)間,”Vilariño-Güell博士如是說。