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兩篇Nature文章:聚焦癌癥基因組

日期:2016-04-15 08:55:55

 致癌的遺傳突變可由多種多樣的、往往沒有被很好理解的過程引起,其中一些涉及到接觸外部因素。例如,過度的紫外線常常與黑色素瘤有關(guān)聯(lián),抽煙則與肺癌相關(guān)。

 

一種叫做核苷酸切除修復(fù)(NER)的分子機(jī)制,是通過除去受損的DNA片段,阻止突變產(chǎn)生,來處理紫外線和抽煙誘導(dǎo)的遺傳損傷。然而在DNA修復(fù)的同時(shí)常伴隨著其他一些至關(guān)重要的遺傳活動(dòng),如DNA轉(zhuǎn)錄,使得這一過程變得復(fù)雜。發(fā)表在1413日《自然》(Nature)雜志上的兩篇研究論文揭示出了,DNA修復(fù)與轉(zhuǎn)錄起始機(jī)器之間的互作導(dǎo)致基因組調(diào)控區(qū)域突變率增加的機(jī)制。

 

盡管大多數(shù)的癌癥都將焦點(diǎn)放在蛋白質(zhì)編碼DNA突變上,人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到調(diào)控基因表達(dá)的非編碼DNA區(qū)域——啟動(dòng)子序列和增強(qiáng)子的重要性。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合這些區(qū)域調(diào)節(jié)了相關(guān)基因的表達(dá)水平。

 

2013年,人類胚胎細(xì)胞調(diào)節(jié)通路的先驅(qū)Richard YoungCell雜志上連發(fā)三篇論文,揭示一組強(qiáng)大的調(diào)控因子控制了小鼠和人類細(xì)胞狀態(tài)和特性,并將它們命名為“超級(jí)增強(qiáng)子”。他們發(fā)現(xiàn)數(shù)百的超級(jí)增強(qiáng)子控制了賦予每個(gè)細(xì)胞特性和功能的大多數(shù)關(guān)鍵基因。并且在發(fā)育過程中這些超級(jí)增強(qiáng)子會(huì)特別迅速地發(fā)生改變,驅(qū)動(dòng)了細(xì)胞身份的變化。此外,他們還證實(shí)這些特異的控制在癌癥中遭到了劫持。

 

2015年,來自Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所、Dana-Farber癌癥研究所的研究人員,在一項(xiàng)研究中揭示出了稱作為超級(jí)增強(qiáng)子的基因控制元件是如何作為功能部件將多個(gè)信號(hào)通路集中于一些關(guān)鍵基因處以及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的。這項(xiàng)研究工作表明,這些基因控制元件為一些信號(hào)通路提供了平臺(tái),調(diào)控了在正常細(xì)胞和癌癥中控制細(xì)胞身份的關(guān)鍵基因。研究論文發(fā)表在Molecular Cell雜志上。

 

在第一篇新Nature文章中,Sabarinathan等描述利用來自人類黑色素瘤樣本的全基因組序列分析了調(diào)控區(qū)域的突變。他們發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子將結(jié)合的位置——調(diào)控區(qū)域的核心,比側(cè)翼序列的突變率高5倍。

 

由于NER的主要作用是修復(fù)紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷,Sabarinathan和同事們接下來分析了NER活性位點(diǎn)。由此揭示出NER水平下降可導(dǎo)致一些轉(zhuǎn)錄因子位點(diǎn)的突變率增高。作者們推斷,在其他癌癥中依賴NER的突變應(yīng)該也顯示這種模式。而事實(shí)上,他們證實(shí)在肺癌樣本中一些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的突變率增高,尤其是與抽煙相關(guān)的突變。

 

在第二項(xiàng)Nature研究中,Perera等報(bào)告稱分析了多個(gè)癌癥類型調(diào)控元件的突變。他們發(fā)現(xiàn)在一些活化啟動(dòng)子的中心處突變密度增高與NER水平下降有關(guān)聯(lián)。并且,作者們的數(shù)據(jù)表明,調(diào)控區(qū)域的突變密度不僅與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)聯(lián),也與轉(zhuǎn)錄起始水平相關(guān)。

 

因此,兩項(xiàng)獨(dú)立的研究表明,結(jié)合的轉(zhuǎn)錄起始機(jī)器抑制了調(diào)控DNA區(qū)域的NER。鑒于以往的一項(xiàng)研究顯示相對(duì)于側(cè)翼序列,在活化調(diào)控區(qū)域突變密度整體下降,因此新研究發(fā)現(xiàn)特別有意思。

 

論文的作者認(rèn)為,發(fā)生這種下降是因?yàn)橄啾扔诖蠖鄶?shù)的DNA區(qū)域,修復(fù)蛋白更容易接近活化調(diào)控區(qū)域——DNA通常環(huán)繞著組蛋白進(jìn)行有序的包裝,但調(diào)節(jié)區(qū)域是松開的,以便轉(zhuǎn)錄起始機(jī)器結(jié)合。這一結(jié)果與當(dāng)前研究之間明顯的矛盾反映了這樣的事實(shí):盡管對(duì)于NER來說調(diào)控區(qū)域整體上易于接近,但這一修復(fù)機(jī)器卻無法訪問這些區(qū)域中轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的核心位點(diǎn)。

 


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