海綿狀血管瘤(cerebral cavernous malformation,CCM)是大腦中眾多擴張薄壁血管組成的異常血管團，它可以導致中風及癲癇，然而它們形成的機制卻有些神秘。現在，賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的一個研究小組發現了這種常見腦血管疾病潛在的分子機制。他們將結果發布在本周的《自然》（Nature）雜志上。

CCM病的發病率為1/100-200，可以兩種形式出現。一種是散發型，占80%的病例，在老年人中最常見。剩下的20%是家族遺傳病。這些患者表現為具有大量的病灶及更嚴重的癥狀，出現在更年輕的個體中。CCM是一種進行性疾病，當前的標準治療仍然是手術切除最危險的病灶和控制癥狀。

當CCM首次被確定為是一種遺傳病時，研究人員在人類患者中鑒別出是三個基因的一個拷貝發生突變所致。這些基因的編碼蛋白在一個復合物中彼此結合，但這一復合物缺乏內在酶活性，喪失它是如何導致血管疾病的？以及為何這種血管疾病如此特異地發生在大腦中？這些仍然未知。

論文的資深作者、醫學系教授Mark Kahn博士說：“盡管我們足夠了解CCMs，提出了許多起作用的下游信號通路和過程，CCM復合物喪失引起疾病的機制仍然存在爭議。”Kahn實驗室在研究脊椎動物心臟發育時發現了關于疾病發病機理的一個重要線索：內皮細胞中的CCM蛋白控制了MEKK3酶的活性和對胚胎心臟正常發育至關重要的一個下游基因表達程序。

在這項Nature研究中，Kahn實驗室調查了是否一種保守的機制是出生后大腦中CCM病灶形成的機制。利用CCM病新生小鼠模型，他們發現在新形成的CCM病灶細胞中MEKK3靶基因：KLF2 和 KLF4表達增高。“從這里我們能夠證實局部、內皮細胞特異性喪失MEKK3、KLF2或KLF4基因完全可以挽救病變形成，阻止小鼠死于CCM病，”Kahn說。

與共同第一作者、博士生Zinan Zhou的這些小鼠研究發現一致，該研究小組還證實在來自人類家族與散發CCM病灶的血管內膜細胞中KLF2和KLF4表達增高。共同第一作者、Kahn實驗室的Alan Tang通過研究進一步揭示了一種從前未知的人類致病CCM2突變通過阻止CCM蛋白質復合物與信號靶蛋白MEKK3互作導致了疾病。

Kahn說：“我們的研究最后確定了增高的MEKK3信號及轉錄因子KLF2和KLF4過度表達是CCM的分子基礎。”由于KLFs是MEKK3的靶蛋白，越高的MEKK3活性意味著越高的KLF基因表達。

分析來自家族性CCM患者大腦病灶的單個內皮細胞，揭示存在“二次擊中”，表明當歸內皮細胞缺乏CCM蛋白時就會出現CCM病變。散發性CCM與家族性CCM被認為是同一種疾病，是因為大腦的病變看起來相似，但一直以來都缺乏支持這一觀點的分子和遺傳數據。利用一些抗體染色KLF2和KLF4，Kahn實驗室還證實家族和散發性CCM病變出現是由于相同的分子病理學所導致，因此適用于相同的治療策略。

CCM病的病理與一種接頭蛋白復合物有關，這一復合物負責在正確的時間、正確的地點讓蛋白質聚集到一起傳送一種分子信號。Kahn說：“它的工作是充當中間人。它是使得另外兩種工具運作的一種工具，因此難以精確地描繪它的確切功能，幾乎不可能設計出一種治療策略來阻止患者體內的CCM形成。”

發現家族性和散發性CCMs是由于內皮細胞獲得MEKK3-KLF2/4信號所導致，有可能為設計一些新療法來阻斷這些蛋白的活性打開了大門。此外，Kahn實驗室正在積極調查KLF2/4的哪些靶基因負責造成了CCM病變。一些發育心臟的平行研究確定了ADAMTS酶的重要作用，它降解了在大腦中也呈高水平表達的一種CCM病相關物質versican。“當前的研究證實在最早期的CCM病變周圍versican發生了降解，表明這可能也是CCM發病機制中一個至關重要的步驟，是未來治療的一個重要靶點，”Kahn說。

家族性CCM與CCM2蛋白缺陷有關，而CCM2能夠與蛋白激酶MEKK3相互作用。已知MEKK3對于小鼠胚胎的血管生成非常重要，但人們并不清楚MEKK3與CCM2互作的分子基礎和具體功能。上海交大和耶魯大學的研究團隊通過深入研究，揭示了MEKK3- CCM2復合體的結構和功能。這一成果發表在2015年8月的Nature Communications雜志上。

已知CCM2通過與MEKK3相互作用對其信號進行負調控，或者在面臨滲透壓力時介導MEKK3信號的激活，這對于正常的心血管發育很重要。不過，人們此前還不了解CCM2-MEKK3互作的分子基礎。中科院生物物理所的研究團隊通過結構分析，揭示了CCM2和MEKK3之間的分子識別機制。這一成果發表在2015年5月14日Structure雜志上。同月，該研究小組還闡明了CCM3與生發中心激酶III（germinal center kinase III, GCK III）異源二聚化的結構機制。相關論文也發表在Structure上。