測序技術精度對精準醫學的影響
日期:2016-03-03 09:08:01
2015年1月20日,美國總統奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫學計劃”,希望精準醫學可以引領一個醫學新時代。在奧巴馬宣布啟動精準醫學計劃的一年后,中國當前正在確定它自己的更大型的項目計劃。2015年12月9日至12日,由中國藥理學會藥物基因組學專業委員會主辦、上海交通大學Bio-X研究院與康昱盛承辦的國際精準醫學與未來健康前沿研討會暨全國第三屆藥物基因組學學術大會,在上海隆重召開。(2015精準醫學壓軸大戲即將上演)中國政府有望在今年3月批準它的下一個五年計劃之后正式宣布該計劃。盡管目前尚不清楚將會投入多少資金——但幾乎可以確定的是,會比美國2.15億美元的計劃規模更大,投入資金更多。
新一代測序技術(NGS)在精準醫療中的地位不可或缺,可謂是精準醫療的“先行者”。最近,在《Genome Medicine》雜志上發表的一項研究報告顯示,大多數在醫學上具有重要意義的基因,都位于人類基因組中比較復雜、難以分析的區域,目前難以獲得準確的序列信息。通常,這些醫學上重要的基因中有五分之一,用今天的基因測序方法來進行破譯,是具有挑戰性的,這些基因區域中的信息,可能對于患者的診斷或治療計劃至關重要。
為了優化醫療護理,預測疾病風險并選擇適當的藥物,就需要我們準確解釋每位患者的遺傳密碼。因此,斯坦福大學研究人員在這項研究中,強調了測序誤差會帶來的醫學影響。
這些誤差包括假陽性(識別并不在那里的基因突變)和假陰性(未能檢測到合理的致病突變)。兩者都可能對病人的治療產生深遠的影響。例如,在BRCA2基因(這個著名的基因與遺傳性乳腺癌和卵巢癌相關)中的假陽性突變,可能導致手術風險的降低,如雙側乳腺切除術和卵巢切除術。因此,一個錯誤識別的突變可能導致激進的和不必要的手術。
斯坦福大學研究團隊使用美國國家標準與技術研究所(NIST)提供的一份金標準的基因組序列。這個基因,屬于一名歐洲血統的女性,此前通過五種不同的測序技術而被測序。NIST研究團隊結合來自所有五種技術的結果,在技術允許的基因組區域中,開發一種可靠的共有序列。他們在這名捐贈者77%的基因組中獲得了一種可靠的共有序列。
通過研究捐贈者基因組中這些“高可信度”的區域,如何與已知引發人類疾病的3300個基因重疊,研究人員發現,對于這些基因當中的593個基因來說,不到一半的關鍵蛋白編碼區,位于可能被可靠測序的區域。
有一組疾病基因(56個,包括BRCA2),被美國醫學遺傳學和基因組學學院(ACMG)視為醫學上最“可行的”?,F在,ACMG指南需要臨床基因檢測實驗室,來篩選所有接受外顯子組或基因組測序的患者,以在這56個基因中尋找致病突變,這些基因與一些可治療的疾病相關,從遺傳性癌癥危到及生命的心律失常。例如,患者最初可能進行了測序以確定他們的自閉癥原因,但也被告知在BRCA2中有一個偶然發現,目的都是預測或預防疾病。
斯坦福大學的研究人員發現,對這些醫學上的重要基因來說,每個基因的蛋白質編碼區通常只有80%能夠被可靠地測序。
這項研究還表明,目前確定的大多數致病突變,位于易于測序的區域。具體來說,致病突變被分類到ClinVar數據庫中,超過80%的位于NIST基因組的高置信區域內。此外,這些ClinVar突變絕大多數(超過98%)位于獨特DNA序列的延伸部位,我們知道這里很容易測序。
這些結果強調,需要某種測序的方法,更好地滲透到很難測序的基因組區域,從而準確地揭示目前有可能被掩蓋的致病突變。
本文第一作者、來自斯坦福大學的Rachel Goldfeder說:“隨著這項技術從實驗室轉向臨床,我們需要能夠準確、可靠地測定整個基因組的序列,因為錯誤的信息會導致不適當的醫療保健。好消息是,在這種情況下,使用當前的方法,我們能夠可靠地測定77%的供體基因組被?,F在的挑戰是,把我們的努力集中在其他23%的基因組,即基因組中難以捉摸的區域。只有這樣我們才能實現精確醫學的全部潛力。”
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