研究人員一直想開發(fā)一種藥物，來抑制一個能幫助癌細(xì)胞增殖和存活的蛋白質(zhì)，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，該藥物在臨床上的表現(xiàn)并不好。這是研究信號傳感器抑制劑與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3（在許多癌癥中扮演重要角色的一個蛋白）的科學(xué)家們所面臨的困境。當(dāng)在一個小鼠模型中敲除STAT3之后，研究人員觀察到，T細(xì)胞的免疫反應(yīng)增加，從而指出了一個有價值的治療靶標(biāo)。然而，靶定腫瘤中的STAT3，目前只得到了有限的成功。

去年9月份，美國萊斯大學(xué)的研究人員，與貝勒醫(yī)學(xué)院、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員合作，研制出一種小分子，能夠給STAT3這個蛋白質(zhì)帶來雙重打擊，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在國際化學(xué)權(quán)威期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie）。隨后在11月份，由洛克菲勒大學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)實驗室主任James E. Darnell帶領(lǐng)的研究小組， 發(fā)現(xiàn)了靶定STAT3的一種新方法，相關(guān)研究發(fā)表在《PNAS》雜志。

現(xiàn)在，美國Wistar研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了STAT3在未成熟髓系細(xì)胞（稱為髓源性抑制細(xì)胞，MDSC）中是如何表現(xiàn)的，他們認(rèn)為，這為一種更有效的方法——利用STAT3抑制劑來阻止癌癥發(fā)展，打好了基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2月16日的《Immunity》雜志上。

在健康個體中，MDSCs可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和組織修復(fù)，這些細(xì)胞群在炎癥、感染和癌癥中迅速擴張。然而，當(dāng)這些細(xì)胞遷移到腫瘤部位之后，它們可以分化為腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAMs），這反過來又可以促進(jìn)腫瘤中血管的形成，并促使腫瘤細(xì)胞的侵襲性和活動性增強。以往的研究表明，STAT3在MDSCs擴張中發(fā)揮重要的作用，因此研究人員研究決定探究， STAT3和MDSC分化之間是否存在一種關(guān)聯(lián)。

本文通訊作者、Wistar研究所轉(zhuǎn)化腫瘤免疫學(xué)項目負(fù)責(zé)人Dmitry I. Gabrilovich教授指出：“研究指出，STAT3是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的一個重要靶標(biāo)。從臨床上說，我們沒有觀察到所期望的強大結(jié)果。這項研究的目的在于，發(fā)現(xiàn)為什么會發(fā)生這種情況，并找出一種方法，使這些治療方法如我們期待的那樣有效。”

Gabrilovich及其同事分析了癌癥患者的血液樣本，來確定活動的水平。盡管STAT3活動驅(qū)動著MDSCs的擴張，并參與由細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，但他們發(fā)現(xiàn)，高水平的STAT3活動實際上可防止MDSCs分化為巨噬細(xì)胞。腫瘤內(nèi)低水平的STAT3引起了這種活性，但水平足夠低，因此，STAT3抑制劑不能有效地靶定STAT3。

是什么原因?qū)е履[瘤MDSC中低水平的STAT3活性，從而有助于驅(qū)動它們分化為TAMs？答案在于腫瘤微環(huán)境。缺氧或氧氣不足，是一種現(xiàn)象，在腫瘤發(fā)生時，他們在他們的血液供應(yīng)。缺氧是腫瘤內(nèi)的一個現(xiàn)象，當(dāng)腫瘤過大而不適于它們的血液供給時，會發(fā)生缺氧。當(dāng)發(fā)生缺氧時，CD45（存在于髓系和淋巴細(xì)胞中的一個蛋白質(zhì)）的活性增加。正是CD45活性的這種增加，降低了STAT3的水平，從而使MDSCs分化為TAMs。

最后，研究人員想知道，靶定CD45是否將有助于STAT3抑制劑變得更為有效。在一個被證明為抗STAT3抑制劑的肉瘤中，該研究團(tuán)隊將一種實驗性的STAT3抑制劑——稱為JSI-124（葫蘆素I），和唾液酸酶——一種可破壞CD45酶活性的細(xì)胞，結(jié)合起來使用。當(dāng)JSI-124或唾液酸酶單獨使用時，它們要么對腫瘤生長沒有任何的影響，要么會促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。當(dāng)這兩者聯(lián)合使用時，結(jié)果是顯著的抗腫瘤活性。

本文第一作者、Wistar研究所Gabrilovich實驗室的Vinit Kumar博士指出：“我們的研究結(jié)果表明，唾液酸酶能使腫瘤中的骨髓細(xì)胞，對之前無效的STAT3抑制劑變得敏感。我們證實，只要我們考慮到影響腫瘤微環(huán)境的其他因素，STAT3的確是癌癥免疫療法一個很大的潛在靶點。”