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EMBO:脂肪肝治療新靶標

日期:2016-02-04 08:40:58

 脂肪肝,是指由于各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變。脂肪性肝病正嚴重威脅國人的健康,成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病,已被公認為隱蔽性肝硬化的常見原因。因此,多年來科學家對脂肪肝的研究從未停止。

 

關于脂肪肝的發病機制,曾有不同研究提出過相關線索,20137月,來自北京大學醫學部的研究人員通過小鼠研究證實,甲狀腺激素應答點14蛋白(thyroid hormone responsive SPOT 14 homolog,Thrsp)促進了肝臟脂肪生成,參與了非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的發病機制,此項研究發現發表在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(北京大學Hepatology解析脂肪肝病發病機制)。西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)與瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)展開協作,發現了一個新型因子:AP-1蛋白與脂肪肝的發病密切相關。這項研究被選為封面故事發表在201417日的《細胞代謝》(Cell Metabolism)雜志上。

 

也有不少研究提出了治療脂肪肝的不同策略,20152月在《科學》(Science)發表的一項研究中,耶魯大學的研究人員開發出一種控釋口服療法,可逆轉大鼠的2型糖尿病和脂肪肝疾病。而中美學者發表的一項研究則報道稱,一種膽汁酸——可以關閉腸道內的一個受體,能防止和逆轉小鼠的脂肪肝。該化合物可能有助于治療某些代謝性疾病,如2糖尿病和肥胖等等。這一研究結果發表在20151215日的《Nature Communications》。

 

最近,西班牙國立心血管健康調查中心(CNICCentro Nacional de InvestigacionesCardiovasculares)的研究人員發表的一項最新研究指出,兩個蛋白——p38γ和p38δ,控制著脂肪在肝臟中的積累——這個過程與胰島素抵抗和糖尿病的發展有關。這項研究由Guadalupe Sabio博士帶領完成,發表在《EMBO Journal》雜志,表明這些具有特異性抑制劑的蛋白質,具有治療脂肪肝的潛力。

 

脂肪變性——脂肪在肝臟內的過度積累,是發達國家最常見的疾病之一,影響到幾乎30%的成年人群。這種疾病有時是由肥胖、糖尿病或酒精攝入過量引起的。后果可能是嚴重的:脂肪肝可引發肝硬化和肝衰竭,有助于糖尿病的發展,并可導致肝癌。目前用于這種疾病的治療方案很少。脂肪變性開始于三酸甘油脂在肝臟中的過度積累,這會觸發一種炎癥反應。在許多疾病中,炎癥涉及到來自p38γ和p38δ的貢獻,CNIC研究小組發現,與正常人相比,在肥胖患者的肝臟中這些蛋白質的水平更高。

 

該研究小組使用一種小鼠,它們的中性粒細胞(一種炎性細胞)中不表達p38γ和p38δ蛋白。研究人員發現,這兩個蛋白控制著中性粒細胞向肝臟的遷移。正如作者解釋的那樣:“這些細胞的到達,對于脂肪在這個組織中的積累,是必需的。”因此,在缺乏p38γ和p38δ的動物中抑制中性粒細胞遷移,將足以保護它們免于發生脂肪肝,從而防止炎癥、肝損傷,甚至肥胖相關的糖尿病。

 

這一發現不僅加深了我們對這種疾病相關機制的理解,而且還可以支持新策略的開發,來治療甚至預防這種疾病。今天,檢測肥胖患者肝臟中性粒細胞招募的唯一方法是,進行肝活檢。隨著新的發現,我們有可能通過用特定的抑制劑治療患者,來預防中性粒細胞浸潤。Sabio博士補充說:“因此,這一發現也能幫助治療涉及肝中性粒細胞招募的其他疾病。”

 


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