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Nature:諾獎分子再獲重要突破

日期:2016-02-04 08:39:48

 G蛋白偶聯受體GPCR)是一個備受矚目的蛋白大家族,這些蛋白位于細胞膜中,負責將激素和神經遞質等外部信號傳入細胞,觸發一系列的生化反應。GPCR與人類健康密切相關,據統計約有30%的現代藥物都以這類蛋白為靶標。正因為這類蛋白非常重要,GPCR的相關研究獲得了2012年的諾貝爾化學獎。

 

雖然人們已經破解了許多GPCR分子結構,但還不清楚它們是如何傳遞信號的。本期Nature雜志發表的一項研究闡明了GPCR與藥物結合時發生的結構改變,以及這種結構改變將信號傳遞到細胞內的具體機制。

 

Basel大學的Stephan Grzesiek領導研究團隊通過核磁共振(NMR)深入研究了β1腎上腺素能受體(β1-adrenergic receptor)。他們分析了這種受體對多種藥物的應答,空前詳細地描述了GPCR的作用機制。

 

β1腎上腺素能受體鑲嵌在心肌細胞膜中,可將細胞外信號分子的結合轉化為細胞內蛋白的激活。舉例來說,去甲腎上腺素通過這一途徑誘導細胞中的信號級聯,最終提高心率和血壓。而β受體阻滯劑(beta-blocker)能阻止去甲腎上腺素的結合,并由此降低心率。

 

“我們觀察了這種受體如何識別配體,解讀其化學結構,并通過改變自身結構將信息傳遞到細胞內部。β1腎上腺素能受體的這種作用機制也同樣適用于整個GPCR家族,”文章第一作者Shin Isogai說。

 

這項研究還指出,NMR可以揭示藥物與GPCR的結合強度,及其觸發細胞內應答的效力。這一技術有望幫助人們進行藥物篩選和藥物研發。

 

201305Scripps研究所TSRI的科學家們在Nature雜志上發表文章,解析了人類SMO受體結合小分子拮抗劑時的跨膜區域,獲得了高分辨率的晶體結構。SMO受體是hedgehog信號通路中的關鍵信號傳導子,屬于FG蛋白偶聯受體。SMO受體負責維系胚胎的正常發育,該蛋白的異常與癌癥有關。

 

201312Science雜志發表的一項研究,揭示了一種重要G蛋白偶聯受體在天然條件下的3D結構。研究人員利用目前最強力的X射線激光器,對人類的5-羥色胺受體進行了研究,該蛋白與學習、情緒和睡眠有關,是肥胖、抑郁和偏頭痛藥物的靶標。為了模擬細胞環境,科學家們在脂肪凝膠中制備該受體的結晶。

 

斯坦福大學醫學院的Brian Kobilka教授因為G蛋白偶聯受體研究與Robert Lefkowitz分享了2012年的諾貝爾化學獎。Kobilka教授在G蛋白偶聯受體研究領域做出了卓越的貢獻,促成了許多新藥物的研發。他2014年的林道諾貝爾獎得主大會上,與青年學者們分享了自己三十年專攻一個問題的經歷。

 


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