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Science新文章顛覆miRNAs傳統認知

日期:2015-12-21 09:03:49

 根據發表在1218日《科學》(Science)雜志上的一篇新研究論文,人體一小段DNA(比典型的基因要小幾千倍)生成的一個分子,對個體是否能夠控制他們的肌肉具有決定性的影響。

 

在這篇文章中,來自Salk研究所的科學家們報告稱,不能生成一種叫做microRNAs的遺傳分子的動物會出現諸如肌萎縮側索硬化癥(ALS)和脊髓性肌萎縮(SMA)等一些破壞性神經退行性疾病的癥狀。

 

研究結果顛覆了以往對microRNAs在神經系統中所起作用的認知,為找到新的途徑通過糾正功能異常的microRNAs來治療神經退行性疾病打開了大門。

 

論文資深作者、霍華德休斯醫學研究所研究員Samuel Pfaff說:“這真的是打開了一個新世界,有可能采取另一種方法來認識這類的神經退行性疾病。”

 

MicroRNA分子是一個相對較新的科學興趣點。當2003年科學家們繪制出人類全基因組圖譜時,疾病和基礎研究的焦點很大程度上還是蛋白質編碼基因。

 

微小的“非編碼”RNAsmicroRNAs是在1993年通過線蟲研究首次被發現,但一直以來都不太清楚它們對于人類的重要性。由于microRNAs微小且無法編碼蛋白質,多年來被分子生物學家們所忽略。

 

一旦生成microRNAs,它們會結合存在的信使RNA(這些分子攜帶著遺傳編碼信息),阻止它們在細胞中生成更多的蛋白。這一效應就像輕微下調細胞中所發生事件的音量,而非打開一個新通道。

 

Pfaff說:“按照我們思考其他遺傳調控因子的方式,MicroRNAs并不是細胞中顯著的基因開關。相反,microRNAs是微調控制基因活性——這是較難精確描繪出它們在細胞中所起作用的另一個原因。”

 

論文的第一作者、Pfaff實驗室研究生Neal Amin說:“出于許多原因,這些小RNA并未得到很多的關注,但我們看到的一些線索表明microRNAs應得到更多的關注,盡管它們有可能不是最有效的基因調控因子。”應該更詳細地思考microRNAs,是源于人們新近認識到一些與microRNA生成相關的基因在ALSSMA患者中頻繁突變。

 

運動神經元是將來自神經系統的沖動發送至肌肉的神經細胞。利用復雜的方法來標記、純化和測序在運動神經元中采集的RNAsAmin發現尤其是一種叫做miR-218microRNA在這些類型的神經細胞中特別的豐富。

 

Pfaff說:“對于我們來說,這是一面大紅旗。”

 

在他們最新的研究論文中,Salk研究所的研究人員采用了一種強大的基因編輯新技術CRISPR-Cas9,精確地剪掉小鼠基因組中負責生成miR-218的小部分DNA。研究小組還完成了幾個生物信息學測試,揭示出這一微小RNA直接控制了300多個基因。

 

Pfaff說:“以往研究的MicroRNAs主要與神經細胞發育缺陷有關。這是大多數人期望發生在我們的microRNA上的事情。然而,在我們的實驗中神經發生完全未受損傷。”

 

小鼠的神經系統正常發育,只有在神經與肌肉的特定接合點信號開始出錯。隨后小鼠運動神經元變得過度興奮(這種情況見于ALSSMA)中,然后運動神經元開始死亡。

 

盡管實驗結果與ALS一類神經退行性疾病病程之間極為相似,作者們謹慎地表示這一實驗只是第一步。ALS是一種致命性的神經退行性疾病,只有大約5%的病例有遺傳性,絕大多數疾病病例似乎是由遺傳和環境因素的綜合作用所導致。

 

Amin說:“我們并未直接證實運動神經元與這一microRNA之間的聯系。下一階段是要進一步地調查這一microRNA與運動疾病患者之間的直接聯系。”

 

Pfaff說,如果未來的研究證實功能異常的microRNAs在這些疾病中起作用,希望由于近期其他的生物醫學進展,或許能夠在細胞中修復microRNA功能。

 

但這篇論文研究結果的影響有可能會超越某些特定的運動神經元疾病。

 

Pfaff說:“它打破了有關microRNAs在神經系統中所起作用的一些常規偏見,并為人們開始將microRNAs當做一類與許多類型的神經退行性疾病顯著相關的分子來開展研究打開了大門。”

 


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