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JCI:靶定一個(gè)致癌蛋白的新策略

日期:2015-12-18 08:50:58

 MDM4( murine double minute 4, MDMX, HDMX)p53上游重要的調(diào)控因子,在癌細(xì)胞(而不是正常成人組織)中高表達(dá)。其結(jié)構(gòu)與MDM2相近,但功能上比較復(fù)雜且有爭(zhēng)議,一方面與MDM2相似,具有致癌基因活性。其高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致抑癌基因p53失活而誘發(fā)腫瘤,另外一方面可激活p53,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

 

最近,來(lái)自新加坡科技研究局(A*STAR)分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所(IMCB)、比利時(shí)VIB分子癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(VIB/KU Leuven)的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì),揭示了在腫瘤細(xì)胞中MDM4水平提高的機(jī)制。該研究小組發(fā)現(xiàn),這種機(jī)制可以受到反義寡核苷酸ASOs)的干擾,以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究結(jié)果,發(fā)表在最近的《Journal of Clinical Investigation》雜志,為新的癌癥療法的發(fā)展,鋪平了道路。

 

癌細(xì)胞中的MDM4可抑制p53蛋白

 

p53是一種抑癌基因,癌細(xì)胞為了繁殖就需要抑制它。有研究提出,在皮膚相關(guān)的黑色素瘤的情況下,腫瘤細(xì)胞可通過(guò)MDM4基因的過(guò)表達(dá),達(dá)到這種抑制作用。

 

該研究小組之前曾證明,MDM4可直接結(jié)合p53,并抑制其在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(Metastatic Melanoma,一種罕見(jiàn)但最具侵襲性的皮膚癌)中的腫瘤抑制功能。雖然這項(xiàng)研究可作為一個(gè)有用的概念驗(yàn)證療法,但是,目前還不清楚的是:這些結(jié)果在臨床上可能是有用的嗎。尋找某種能夠直接干擾MDM4功能的小分子,已被證明是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn),也沒(méi)有臨床兼容的替代選擇,可選擇性和有效地?cái)_亂MDM4-p53復(fù)合物。也有越來(lái)越多的證據(jù)表明,MDM4可以促進(jìn)腫瘤的形成,而不一定非要結(jié)合p53

 

Jean-Christophe Marine教授,多年來(lái)一直都在研究MDM4,他指出:“作為MDM4-p53蛋白相互作用的藥理抑制的一個(gè)替代選擇,我們推斷,靶定MDM4蛋白質(zhì)豐度——而不是它與p53的相互作用,可能從藥理學(xué)上更容易實(shí)現(xiàn)。此外,它還可能有更廣泛和更強(qiáng)大的抗腫瘤作用,因?yàn)檫@會(huì)抑制MDM4依賴p53或獨(dú)立于p53的致癌作用。”

 

用反義寡核苷酸(ASOs)靶定MDM4豐度

 

Ernesto Guccione的帶領(lǐng)下,IMCB的實(shí)驗(yàn)室一直都在研究使用ASOs技術(shù)來(lái)干擾mRNA前體的剪接和蛋白質(zhì)豐度。利用IMCBASOs領(lǐng)域的專長(zhǎng),通過(guò)合作努力,科學(xué)家們?cè)谧罱难芯恐邪l(fā)現(xiàn),采用反義寡核苷酸(ASOs)靶定MDM4的蛋白豐度,可以削弱腫瘤的生長(zhǎng),抑制細(xì)胞增殖,增加細(xì)胞的死亡。這個(gè)新的發(fā)現(xiàn)表明,MDM4的確是一個(gè)有前途的臨床兼容的治療靶標(biāo),可以被ASOs抑制,并且,它不僅為黑色素瘤提供了一種可選擇的治療途徑,而且還可以廣泛應(yīng)用于其他MDM4表達(dá)的癌癥,如乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。

 

本文共同第一作者、IMCB高級(jí)首席研究員Guccione指出:“這項(xiàng)工作是一個(gè)很好的例子,表明ASOs可以靶定用傳統(tǒng)方法(如小分子抑制劑)很難抑制的蛋白,從而大大擴(kuò)展了我們對(duì)于治療方案的選擇。”

 


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