最近，西班牙國(guó)家癌癥研究中心（CNIO）DNA修復(fù)研究小組負(fù)責(zé)人Juan Méndez帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究，揭示了負(fù)責(zé)再生血細(xì)胞的干細(xì)胞的衰老分子機(jī)制，并開辟了一種新途徑，減少它們隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的漸進(jìn)性功能下降。在中期或長(zhǎng)期內(nèi)，它也可能為再生障礙性貧血的療法開發(fā)鋪平道路，再生障礙性貧血是化療和放射治療中最常見的副作用，影響接受治療的癌癥患者。這項(xiàng)研究結(jié)果于本周發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。延伸閱讀：造血干細(xì)胞制備獲重要突破。

在2014年，Méndez參與了由加州大學(xué)舊金山分校帶領(lǐng)的一項(xiàng)國(guó)際研究，發(fā)表在Nature雜志。在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)了生成紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞（它們構(gòu)成了免疫系統(tǒng)）的干細(xì)胞隨時(shí)間推移而衰老退化的細(xì)胞機(jī)制。現(xiàn)在，CNIO的研究人員已經(jīng)設(shè)法在小鼠胚胎中復(fù)制了這一新現(xiàn)象。

因此，在這些胚胎中，他們降低了MCM3基因的水平，該基因是MCM復(fù)合體的一個(gè)組分，在復(fù)制過程中負(fù)責(zé)分離兩股DNA雙螺旋。DNA復(fù)制是一個(gè)重要的過程，當(dāng)一個(gè)細(xì)胞要分裂時(shí)，它通過這個(gè)過程復(fù)制其基因組，這樣，每一個(gè)拷貝都會(huì)被傳遞給它的兩個(gè)子細(xì)胞。在DNA復(fù)制過程中，細(xì)胞需要保持高水平的MCM；否則，會(huì)發(fā)生一種稱為復(fù)制壓力（replication stress）的現(xiàn)象，這會(huì)對(duì)基因組造成不可逆的損傷。

Méndez解釋說：“當(dāng)我們減少整個(gè)有機(jī)體中的MCM3基因水平時(shí)，我們觀察到，復(fù)制壓力尤其影響產(chǎn)生其他血細(xì)胞的干細(xì)胞，特別是，紅細(xì)胞前體。在成年生物體中，紅血細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟是在骨髓中發(fā)生的，但在胚胎發(fā)育過程中，它主要發(fā)生在胎兒肝臟。在Mcm3缺陷型動(dòng)物中，胎肝的干細(xì)胞退化，胚胎發(fā)展出一種嚴(yán)重的貧血癥，使它們流產(chǎn)。我們可以說，復(fù)制壓力可將胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為非常老的細(xì)胞。我們已經(jīng)在移植實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了這一結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在受體動(dòng)物中，具有復(fù)制壓力的胎兒細(xì)胞，無(wú)法充分重建血液系統(tǒng)。”

研究人員通過增加另一個(gè)基因CHK1的水平，防止了胚胎致死。“CHK1是負(fù)責(zé)保護(hù)細(xì)胞免受復(fù)制壓力的一個(gè)基因。它監(jiān)督DNA復(fù)制：當(dāng)出錯(cuò)時(shí)，CHK1可減慢或停止細(xì)胞分裂，直到問題得到解決。”由于MCM3缺失，小鼠經(jīng)受了復(fù)制壓力，但具有較高水平的CHK1，表現(xiàn)出不那么明顯的貧血，每10個(gè)胚胎中有4個(gè)發(fā)育正常，并完成妊娠。

這項(xiàng)研究的作者介紹說：“這項(xiàng)研究一個(gè)有趣的意義在于，復(fù)制壓力引起的貧血類型，非常相似于再生障礙性貧血（接受化療或放射治療的并發(fā)癥），正是因?yàn)檫@些治療，給增殖細(xì)胞的DNA造成了巨大的損害。在未來的研究中，研究人員將探索的一條途徑是，將這些結(jié)果推廣成這種貧血癥的一種新療法，同時(shí)也有助于減緩衰老對(duì)造血干細(xì)胞的影響。”