BRD4抑制劑是當前進入臨床試驗評估的最有前景的癌癥治療新藥之一。在發表于《自然》（Nature）雜志上的一項研究中，來自奧地利分子病理學研究所(IMP)和維也納Boehringer Ingelheim生物制藥公司的一個研究人員小組，揭示出了白血病可以逃避BRD4致命抑制效應的機制。了解這一適應過程可幫助開發出序貫療法來打敗耐藥白血病。

在過去的十年里，科學家們已繪制出了癌癥中近乎完整的突變圖譜。將復雜的遺傳知識轉化為有效的抗癌療法是現代醫學的一個主要挑戰。在尋找一些新方法來攻擊癌細胞的過程中，奧地利分子病理學研究所Johannes Zuber實驗室利用功能遺傳篩查以一種系統的、無偏倚地方式調查了癌細胞的脆弱點。其主要目的是找到一些癌細胞尤其依賴的基因，然后利用這些“阿基里斯之踵”來開發出靶向療法。

2011年，在第一項利用這一技術的研究中，Zuber和冷泉港實驗室的前同事一起發現，BRD4基因就是侵襲性血癌形式——急性髓系白血?。?span lang="EN-US">AML）的“阿基里斯之踵”。 BRD4可以作為白血病治療的一個新靶點，這一發現引發了科學界的熱情。并且僅在4年之后，一些BRD4抑制劑便已進入到了臨床試驗中，其中一些已經報告了有前景的結果。

對于新抗癌療法的耐藥往往知之甚少

盡管取得了如此快速的進展，醫生和研究人員仍然不清楚一些癌癥對BRD4抑制劑如此敏感，而另一些則耐藥的原因。“在發現一個新的阿基里斯之踵后，我們往往一點都不清楚癌細胞依賴于某個基因的原因，盡管這一知識對于開發出靶向療法及選擇適當的患者至關重要，”Zuber解釋說。

就BRD4來說，找到這一問題的答案尤其具有挑戰性。為了解決這一問題，Zuber和他的研究小組與美國的合作者及Norbert Kraut領導的Boehringer Ingelheim公司的科學家們一起，確定了敏感和耐藥癌細胞的特征。發表在Nature雜志上的研究結果揭示出了白血病細胞逃避對BRD4依賴的一種令人著迷的新機制。

作為一種已知的轉錄調控因子，BRD4控制了成百上千個基因的活性，抑制劑治療后可同時關閉這些基因。在白血病中，BRD4控制的一個尤其重要的基因就是MYC癌基因，白血病需要MYC來實現無限生長。BRD4抑制劑治療關閉了這一重要的癌基因，白血病細胞或是死亡或是發育為正常的血細胞。

為了更好地了解只有某些白血病亞型對BRD4抑制敏感的原因，Zuber和他的同事們首先進行了遺傳篩查，發現喪失PRC2復合物可以讓癌細胞抵抗BRD4抑制劑。PRC2復合物已知在正常發育過程中可以失活一些基因。通過進一步確定這些細胞的特征，他們發現MYC和其他的BRD4調控基因再度活化，因此白血病細胞在缺乏BRD4的情況下找到了一種方法來激活這些基因。

癌細胞“學會”躲避BRD4抑制劑效應

當研究人員隨后比較藥物治療過程中獲得耐藥的細胞及一開始就耐藥的白血病細胞時，發現在兩種情況下白血病細胞利用了非常相似的信號通路來重新開啟MYC一類的關鍵基因，由此逃避了致命的BRD4抑制效應。“看起來好像敏感白血病細胞學會了耐藥細胞已經知道的東西，”博士后Philipp Rathert說。一個尤其重要的信號通路就是WNT信號通路，眾所周知這一信號通路可在結腸癌和其他癌癥亞型中激活MYC。

為了更詳細地探究MYC的調控，Zuber利用了與奧地利分子病理學研究所Alexander Stark的密切互動。Stark實驗室近期開發了一種叫做“STARR-seq”的方法，這一技術徹底改變了對增強子的研究。利用這種新方法，該研究小組發現耐藥白血病細胞利用一個非常小的增強子區域激活了MYC，在BRD4抑制后WNT元件結合了這一增強子區域，使之獲得了活性。

預測白血病治療成功的一個新生物標記物

為了探究是否可以利用這一詳細的知識來預測哪些患者會對BRD4抑制劑產生反應，該研究小組利用了與維也納醫科大學Peter Valent研究組的長期合作。當測量WNT信號標記物時，研究小組發現低WNT活性的患者細胞對BRD4抑制劑敏感，而高WNT活性與耐藥相關。這意味著研究人員掌握了可以預測BRD4抑制劑治療是否成功的第一個“生物標志物”。

總的來說，這項研究揭示了白血病細胞通過重新連接對關鍵BRD4靶基因的控制對BRD4抑制劑產生了耐藥。這種“轉錄可塑性”闡明了不同于已確立耐藥機制：如結合口袋發生突變或是通過排出泵消除藥物的一種新型的耐藥模式。盡管這項研究再一次顯示了癌細胞可以適應靶向療法，Zuber和同事們相信更好地了解這些適應機制將促成一些聯合療法最終戰勝癌細胞。“現在我們知道癌細胞可以適應靶向治療，但對它們的逃生路線仍知之甚少。更好地了解常見逃生路線，將使得我們能夠預測出下一個有效的靶向療法，因此我們總是可以領先癌細胞一步，”Zuber說。