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Cell子刊:癌癥發(fā)展的一種免疫機(jī)制

日期:2015-09-14 09:14:57

有時(shí)候,當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)生小錯(cuò)誤時(shí),身體將大規(guī)模地?cái)U(kuò)大其響應(yīng):發(fā)育中的T細(xì)胞和B細(xì)胞的DNA編輯錯(cuò)誤,可引起血液腫瘤。現(xiàn)在,來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員表明,當(dāng)切割和粘貼DNA片段的關(guān)鍵酶,擊中染色體上所謂的“脫靶”點(diǎn)時(shí),免疫細(xì)胞的發(fā)育就會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物模型發(fā)生癌癥。了解這些編輯錯(cuò)誤的確切性質(zhì),將有助于根據(jù)這些分子剪刀設(shè)計(jì)治療酶。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在本周的《Cell Reports》。

 

V(D)J重組酶——在免疫細(xì)胞表面產(chǎn)生特異性受體(與外來(lái)侵入者匹配,統(tǒng)稱為抗原)的編輯酶,有時(shí)可能會(huì)錯(cuò)過其目標(biāo)。本文資深作者、病理學(xué)系主任David Roth博士,在過去的二十年里,一直想弄清與癌癥相關(guān)的V(D)J重組酶的錯(cuò)綜復(fù)雜之處。Roth說(shuō):“更好地了解脫靶錯(cuò)誤,可能會(huì)帶來(lái)更安全版本的基因工程工具。”

 

V(D)J重組酶只在免疫細(xì)胞成熟的早期階段發(fā)揮作用。從骨髓中的這一階段開始,不同組的抗體和細(xì)胞表面受體,分別存在于免疫B細(xì)胞和T細(xì)胞上,是為了抵消人體接觸的所有外來(lái)入侵者。

 

V(D)J切割有關(guān)的DNA鏈斷裂,通??捎镁?xì)調(diào)諧的分子機(jī)械進(jìn)行高精度的修復(fù)。Roth實(shí)驗(yàn)室以往的研究表明,V(D)J重組酶(包含RAG1RAG2蛋白)通過阻止使用其他不適當(dāng)?shù)男迯?fù)機(jī)制,使DNA的斷裂沿著正確的修復(fù)路徑。如果RAG2蛋白亞基的“C”末端被去除,這個(gè)護(hù)送的過程可能被抑制。這會(huì)引起發(fā)育中的免疫細(xì)胞基因組不穩(wěn)定,當(dāng)缺乏一種腫瘤抑制蛋白(如p53)時(shí),小鼠會(huì)患上一種積極形式的淋巴瘤。

 

在具有截?cái)?span lang="EN-US">Rag2蛋白的這些小鼠中,對(duì)胸腺淋巴瘤的全基因組分析揭示了一個(gè)驚喜的結(jié)果:很多脫靶的DNA重排,造成了缺失。以前的工作表明,一個(gè)不同的錯(cuò)誤——染色體易位,或兩條染色體之間互換,可能是這些小鼠中淋巴瘤發(fā)展的基礎(chǔ),但全基因組測(cè)序,將缺失確定為這些癌癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。

 

這些重排影響幾個(gè)已知的和可疑的癌基因和抑癌基因,包括PTEN、IKZF1、JAK1PHLDA1Trat1Agpat9

 

染色質(zhì)標(biāo)記的全基因組分析還表明,Rag2蛋白亞基的C末端和一個(gè)特定的染色質(zhì)修飾之間的正常相互作用,有助于保持這種酶識(shí)別的DNA靶標(biāo)的保真度?;虮磉_(dá)受染色質(zhì)上表觀遺傳修飾(包括甲基化和乙?;┑恼{(diào)控。組蛋白上的某些化學(xué)基團(tuán),允許DNA打開,和其他化學(xué)基團(tuán)一起,緊縮染色質(zhì),因此產(chǎn)生了被閱讀和表達(dá)為蛋白質(zhì)的可用性。

 

研究人員說(shuō),更重要的是,脫靶缺失的的致癌作用,是由V(D)J酶錯(cuò)誤地創(chuàng)建,在設(shè)計(jì)基因組修飾(如鋅指核酸酶、TALENSCRISPRs)的位點(diǎn)特異性酶時(shí),需要加以考慮。

 


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