中國醫學科學院JBC:miRNA介導的腫瘤轉移
日期:2015-09-14 09:14:15
九月九日,國際著名學術期刊《Journal of Biological Chemistry》刊登了中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所、中國醫學科學院北京協和醫院、北京大學醫學部等處的一項研究成果,題為“Proteinase-Activated Receptor 2 Promotes Cancer Cell Migration Through RNA Methylation-Mediated Repression of MiR-125b”。 這項研究指出了一種新的表觀遺傳機制,通過這種機制,微環境通過改變miRNA的表達,調節癌細胞遷移。
本文通訊作者是中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所博士生導師汪紅英研究員,其1995年畢業于浙江大學醫學院,2000年在香港大學醫學院獲博士學位,2000年至2008年先后在美國德州休斯頓市MD Anderson癌癥中心和加拿大卡爾加里大學炎癥研究中心從事博士后研究,2009年至今為中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所分子腫瘤學國家重點實驗室研究員。課題組的科研方向集中在,結腸炎促進結腸癌發生發展的機制研究。研究成果曾經發表在FASEB Journal、Cancer Research、Journal of Molecular Medicine、JBC等國際學術期刊。
轉移是癌癥患者死亡的主要原因。除了腫瘤細胞的遺傳背景之外,微環境的改變已經成為調節癌癥進展的一個重要因素。蛋白酶是微環境中的重要組成部分。絲氨酸蛋白酶,如胰蛋白酶、肥大細胞類胰蛋白酶、蛋白裂解酶、組織因素和KLKs,都與腫瘤轉移密切相關。由于微環境的復雜性,蛋白酶促進腫瘤轉移的分子機制,尚未完全了解。值得注意的是,所有這些蛋白酶能通過受體蛋白水解,選擇性地激活蛋白酶激活受體2(PAR2)。
PAR2屬于G蛋白偶聯受體(GPCRs)的PARs家族。PAR2在各種腫瘤中是高表達的,用單克隆抗體阻斷PAR2活性,可在體內有效地抑制腫瘤生長。據報道,PAR2激活不僅促進細胞增殖,也有利于缺氧誘導的血管生成。有趣的是,PAR2及其激活蛋白酶,也在腫瘤侵襲的前緣表達,其表達水平與乳腺癌和結腸癌的淋巴結轉移緊密相關。所有這些結果表明, PAR2的激活可促進細胞運動性,并促進腫瘤細胞的侵襲。然而,PAR2調節腫瘤轉移的機制,還沒有被充分理解。
MicroRNAs (miRNAs)是大約22個核苷酸(nt)的小RNA分子,通過結合位于3’非翻譯區的靶mRNA,調節基因表達,從而導致翻譯抑制和/或mRNA降解。越來越多的證據表明,特定的miRNAs(包括miR-125b)積極參與腫瘤發生的進展,包括轉移和侵襲。miR-125b的表達在不同腫瘤中是被抑制的,miR-125b的水平下降,與腫瘤轉移增加及患者預后不良有關,包括肝癌、乳腺癌和宮頸小細胞癌。此外,有研究表明,miR-125b通過靶定特定的基因(如MTA1、Erbb3和Lin28B),調節細胞遷移。
這項研究的目的是,檢測PAR2促進癌細胞遷移的分子機制。在不同的腫瘤細胞中,通過激活肽(PAR2-AP)的PAR2活化,可大大增加細胞遷移,而降低PAR2,則可抑制細胞的運動。PAR2活化也能抑制miR-125b的表達,而miR-125b模仿可成功阻斷PAR2誘導的細胞遷移。
此外,Grb相關結合蛋白2(Gab2)被認定為miR-125b的一個新靶標,它介導PAR2誘導的細胞遷移。PAR2與miR-125b和Gab2的相關性,通過結腸癌標本的研究得以進一步支持。值得注意的是,敲除NOP2/Sun域家族成員2(Nsun2)——一個RNA甲基轉移酶,可阻斷PAR2誘導的miR-125b減少。此外,PAR2激活能夠以NSun2依賴性的方式,提高包含pre-miR-125b 的N6-甲基腺嘌呤(m6A)的水平。
總之,這些結果表明,miR-125b通過靶定Gab2,介導PAR2誘導的癌細胞遷移,NSun2依賴性的RNA甲基化,可通過PAR2信號引起miR-125b下調。這些結果指出了一種新的表觀遺傳機制,通過這種機制,微環境通過改變miRNA的表達,調節癌細胞遷移。
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