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Cell繪制廣泛的人類基因組互作圖譜

日期:2015-08-24 08:56:21

 來自歐洲分子生物學實驗室(EMBL)、斯坦福大學的科學家們闡明了,我們的基因表達在DNA中受控的機制。發表在《細胞》(Cell)雜志上的這項新研究,將促成更好地了解某些遺傳變異可以開啟或關閉控制基因表達的調控元件,最終表現為個體特征和疾病易感性的機制。

 

這些變異存在于非直接負責編碼基因,而是發揮調控功能的基因組區域。當前對于這些區域還知之甚少,研究這些變異的作用機制最終有可能可以為在遺傳水平上認識及控制人類疾病提供一些新線索。

 

EMBL領導這項研究的Judith Zaugg說:“我們知道許多的遺傳變異與不同的疾病相關,但由于其中大部分位于基因組的非編碼區域,我們通常不知道這些關聯的確切機制。我們的研究結果及我們開發出的計算方法,意味著現有可能可以獲得這些變異,并將它們與DNA中的調控網絡聯系起來,鑒別出與它們相關的特異基因。這或許能夠讓我們揭開某些遺傳疾病背后的因果機制。”

 

增強子啟動子這些包含特異序列的DNA非編碼區域是關鍵所在。這些區域負責激活特定基因的表達。啟動子定位在其調控基因的附近。與之相反,增強子在基因組位置上遠離它們的靶基因,需要與基因的啟動子進行物理互作來傳送活化信號。了解基因受控機制其中一個巨大的挑戰就是要將這些增強子與它們的靶基因聯系起來。

 

在這項研究中,研究小組生成了75人的分子圖譜,這75人是千人基因組計劃的組成部分。千人基因組計劃是一項國際合作項目,旨在生成人類遺傳變異的詳盡目錄。

 

他們利用表觀遺傳標記鑒別出了受試者基因組中的增強子和啟動子,利用第二種技術(Hi-C)描繪出了增強子和啟動子在三維空間中的互作圖。并利用基因型信息繪制出了啟動子和增強子的特異互作圖,研究人員發現了基因組一些物理互作區域之間的遺傳關聯,由此提供了證據證實增強子和啟動子之間存在功能性相互作用。

 

研究人員意外地發現,不僅增強子中的遺傳變異與基因表達有關聯,遠端基因啟動子中的調控元件在物理和遺傳上也與目的基因有聯系。

 

一些基因已知與多個增強子之間有物理互作。此外,研究小組還發現一些啟動子在遺傳上受控于2個或以上的增強子,這意味著增強子或是聯合作用影響了基因表達或是補償了彼此。例如,如果某個人缺失一個特異增強子,有可能存在一種后備增強子可以補償這種缺失。這樣的補償機制可以解釋為什么如此難以確定復雜遺傳疾病的因果變異。

 

斯坦福大學Michael Snyder實驗室Fabian Grubert說:“這種方法使得我們能夠繪制出基因和它們調控元件之間的聯系。在不同的組織中開展進一步的研究將為這一圖譜添加更多的細節,有望讓我們鑒別出在不同條件下影響單個基因的所有增強子和啟動子。”

 


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