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Nature子刊:基因治療可以做得更好

日期:2015-08-20 08:45:37

 通過RNA干擾RNAi)特異性沉默致病基因,是很有前景的一種治療策略。這樣的基因治療主要通過反義寡核苷酸(ASO)和siRNA來實現(xiàn),不過它們在活體內(nèi)都面臨著一些問題,往往不能有效實現(xiàn)組織遞送和細(xì)胞攝取。為此,科學(xué)家們將兩者結(jié)合起來建立了一種高效的雜合寡核苷酸。

 

ASO與細(xì)胞中的目標(biāo)mRNA結(jié)合之后,內(nèi)源RNase H1就會將這種mRNA降解。人們已經(jīng)探索了許多促進(jìn)ASO穩(wěn)定性和結(jié)合效率的方法,比如LNA(鎖核酸)。但ASO的組織遞送和細(xì)胞攝入還有待進(jìn)一步改良。

 

東京醫(yī)科牙科大學(xué)的Takanori Yokota領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊,將ASO與α-tocopherol(維生素E的一種異構(gòu)體)連接起來。之前的研究表明,α-tocopherol連接siRNA可以將其遞送到小鼠的肝臟和大腦。然而,“α-tocopherol直接連接ASO的時候,會干擾ASO的作用機(jī)制,減弱其沉默效果,”Yukota說。

 

為了解決這一問題,Yukota和同事構(gòu)建了一種異源雙鏈寡核苷酸Toc-HDOToc-HDODNA/LNA gapmer ASO與互補(bǔ)RNAcRNA)雜交而成,而cRNA上連有α-tocopherol。“Toc-HDO的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制都和siRNAASO不一樣,”Yokota介紹道。

 

研究人員指出,連有α-tocopherolcRNA可以促進(jìn)Toc-HDO的組織遞送和細(xì)胞攝取,又不影響其基因沉默功能。這是因為cRNA會被細(xì)胞內(nèi)的核酸酶切掉,釋放出ASO去結(jié)合RNA靶標(biāo)。

 

研究人員建立了靶標(biāo)ApoB mRNAToc-HDO,然后將其注射到小鼠體內(nèi)。研究顯示,Toc-HDO能夠有效降低肝臟中的ApoB mRNA水平,比相應(yīng)的ASO強(qiáng)22倍。在小鼠高膽固醇模型中,Toc-HDO使肝臟中的ApoB mRNA減少了80%,血清中的LDL膽固醇減少了一半以上。

 

Yukota指出,“任何ASO都可以被改良為HDOHDO不僅能在鼠類中強(qiáng)力抑制mRNA,還能在非人靈長類動物中起作用”。研究表明,靶標(biāo)ApoB mRNAToc-HDO可以成功用于食蟹猴。

 

在這項研究的基礎(chǔ)上給cRNA連接其他靶向性配體,就能將這種雜合的寡核苷酸送到其他器官和細(xì)胞類型中。這一技術(shù)可以大大提升寡核苷酸藥物的有效性,幫助人們更好地進(jìn)行基因治療。

 

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