控制癌細胞增殖的一條新途徑
日期:2015-08-18 09:46:50
mTORC1是一種蛋白質復合體,在平衡生長和降解過程中發揮重要作用,營養物質可以激活mTORC1使得細胞生長。最近,在美國Sanford Burnham Prebys醫學研究所(SBP)進行的一項研究中,研究人員發現了調節mTORC1的一種新的激酶級聯途徑,相關研究結果發表在最近的《Cell Reports》,進一步闡述了mTORC1激活的調控,并強調了治療mTORC1異常相關人類疾病的幾個新的藥物作用靶點。延伸閱讀:促使癌細胞死亡的分子途徑。
本文資深作者、SBP細胞死亡和生存網絡項目教授Maria Diaz-Meco博士指出:“我們發現,p62(mTORC1復合物中的一個蛋白)的磷酸化,是一個重要的事件,需要激活mTORC1以響應氨基酸——一個環境信號,指示有足夠的營養來保證細胞生長。mTORC1激活的嚴密調控,是正常細胞生長和代謝的關鍵。當這個過程變得與營養狀態信號分離開來時,就可能促使多種病理過程的進展。”
mTOR——它起什么作用?
雷帕霉素這種藥物,最初開發出來是為了預防免疫抑制,它的哺乳動物靶標是mTOR。mTOR是控制細胞增殖(包括癌癥)的一種關鍵蛋白。幾十年來,科學家一直都在研究mTOR,以深入了解它究竟是如何調節這種重要的細胞功能——其影響著代謝、生長、蛋白質和細胞器的回收(自噬)、增殖和存活。
mTOR基因產生一種蛋白,形成了兩個不同的復合物——mTORC1和mTORC2。mTORC1可響應養分有效性和生長線索,并在激活時(磷酸化),導致蛋白質合成和細胞增殖的增加。與此相反,mTORC2似乎只響應生長因子(如胰島素),對于總體的細胞生存更為重要。
mTOR作為一個藥物治療靶標
mTOR涉及的廣度和病理條件,已經促使研究人員開發出這一重要激酶的抑制劑。事實上,現在有少數FDA批準的mTOR抑制劑,主要是雷帕霉素及其類似物,可用于治療某些癌癥、器官移植、冠狀動脈再狹窄與類風濕性關節炎。然而,由于許多藥物是mTORC1和mTORC2的雙重抑制劑,而且由于mTORC2參與細胞生存的維持,因此,這些藥物可引起不必要的副作用,往往可能危及生命。為此,科學家們正在加緊努力,進一步了解mTORC1信號的開啟和控制,以開發出更新的、更特異性、毒性更低的藥物,專門靶定這一途徑。
本文共同作者、SBP NCI制定癌癥中心基礎研究聯合主任Jorge Moscat博士說:“總的來說,我們已經表明,在一個氨基酸檢測級聯途徑(包括MEK3 / 6和p38-δ)中,MEKK3是主要的激酶,并帶動p62的磷酸化,這是mTORC1響應營養物而被激活的關鍵一步。這些激酶中的每一種,MEK3/ 6、p38δ和MEKK3,無論是單獨還是組合,都是一個潛在的靶標,可以選擇性地調節mTORC1的活性,而不會抑制mTORC2,可能治療許多人類疾病。”
它是如何起作用的?
研究表明,p62通過一個級聯途徑而被磷酸化,其中包括三個串聯激酶:MEKK3、MEK3/6和p38-δ。當癌細胞感覺到它們有養分供以生長時,后者直接磷酸化pP62。反過來,p62可精心安排組件的結合,以形成mTORC1信號復合物。
這項研究在前列腺癌標本中分析了MEKK3、p38-δ和p62,發現這些蛋白質在格里森評分高(gs7-10)的侵襲性腫瘤中表達更高,從而支持在其前列腺腫瘤發生中的相關性。
Diaz-Meco說:“我們的研究不僅將p62磷酸化確定為啟動信號,而且還闡明了相關的蛋白和激酶級聯途徑。重要的是,因為我們知道,可以用小分子抑制這種激酶,因此這些結果可能帶來新的藥物,專門靶定mTORC1激活途徑,從而可能避開藥物與mTORC2相互作用而引起的不必要的副作用。”
“我們已經確定了MEKK3抑制劑,并且正在與Conrad Prebys化學基因組學中心一起開發這些化合物,同時篩選小分子文庫,以尋找MEK3/6和p38δ的抑制劑。”