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Nature:解開基因沉默的十年謎團(tuán)

日期:2015-03-27 08:55:13

 最近,瑞士Friedrich Miescher生物醫(yī)學(xué)研究所(FMI)的Marc Bühler及其研究團(tuán)隊(duì),闡明了RNA介導(dǎo)的基因沉默的根本機(jī)制,從而解開了十多年來一直困擾著學(xué)術(shù)界的一個(gè)謎團(tuán)。他們的研究結(jié)果,發(fā)表三月二十五日出版的《Nature》雜志,有很大的潛力應(yīng)用于各個(gè)研究領(lǐng)域。延伸閱讀:NIBS何新建《Cell Research》解析基因沉默新機(jī)制。

 

早在2002年,有幾個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn),小RNA分子可以關(guān)閉已經(jīng)明確定義的基因組區(qū)域,這一發(fā)現(xiàn)被《Science》譽(yù)為當(dāng)年年度突破。科學(xué)家們非常激動(dòng),因?yàn)樗麄儸F(xiàn)在似乎有一種工具,能讓他們影響基因組,而不直接修改DNA。然而,隨著時(shí)間的推移,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)他們很難詳細(xì)解釋這背后的機(jī)制,最初的興奮變成了沮喪。FMI組長(zhǎng)Marc Bühler回憶道:“矛盾的數(shù)據(jù),論文被撤回——我們未能獲得任何進(jìn)展。一段時(shí)間,我也想放棄查個(gè)水落石出的希望。”但是他們成功了。

 

科學(xué)家在《Nature》發(fā)表的研究中報(bào)道稱,一組稱為Paf1復(fù)合Paf1C)的蛋白質(zhì)——本身是RNA聚合酶復(fù)合體的一部分,可阻止小RNA分子沉默基因組的一部分。當(dāng)酵母中的Paf1C突變時(shí),RNA片段可以用來關(guān)閉靶向基因組區(qū)域。這種效果是強(qiáng)大而持久的。Bühler說:“在我們的實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn),基因沉默也保持在下一代,即使原來的RNA分子不再存在。所以我們發(fā)現(xiàn)的是一種完全的表觀遺傳學(xué)機(jī)制:我們可以改變跨代的基因表達(dá),從而影響細(xì)胞的發(fā)育,而不直接改變DNA序列。”

 

為了獲得這些結(jié)果,本文共同第一作者Katarzyna KowalikYukiko Shimada(都是Bühler研究團(tuán)隊(duì)成員),使用了一種精細(xì)的酵母遺傳篩選,近年來這種方法已被研究界所淡忘。Bühler解釋說:“經(jīng)過過去幾年的挫折,我們返回到這種‘老’方法,并結(jié)合新一代全基因組測(cè)序技術(shù)。這是成功的秘訣所在。”

 

Paf1C是一種蛋白質(zhì),也存在于高等生物中,以一種幾乎不同于酵母的形式。Bühler點(diǎn)評(píng)說: “很有趣的是,我們現(xiàn)在可以利用RNA分子,以一種序列特異性的方式誘導(dǎo)表觀遺傳基因的沉默,同樣的蛋白質(zhì)也存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中;這RNA為基礎(chǔ)的療法打開了新的途徑。同時(shí),一些眾所周知的障礙仍有待克服。”

 

因此,Bühler認(rèn)為,這一發(fā)現(xiàn)目前在非醫(yī)療領(lǐng)域引起了特別的興趣:“科學(xué)家們一直在植物生物技術(shù)中研究這些RNA機(jī)制,在這個(gè)領(lǐng)域中,基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)控制可以避免產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因生物。”

 


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