何川教授點評RNA甲基化重要成果
日期:2015-03-24 08:53:22
眾所周知,DNA和組蛋白的表觀遺傳學修飾是基因表達調(diào)控的關鍵。不過,人們對RNA上的類似修飾還知之甚少。m6A(N6-methyladenosine)是真核生物中最常見的mRNA內(nèi)部修飾。盡管人們四十年前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的存在,但研究者們才剛剛開始理解m6A的生物學功能。
m6A甲基化是人們發(fā)現(xiàn)的首個可逆性RNA修飾。之前的全轉(zhuǎn)錄組分析,揭示了m6A在哺乳動物細胞和組織中的分布模式。這種修飾是哺乳動物所必需的,可能與細胞分化和發(fā)育有關。
著名華人學者,芝加哥大學的何川(Chuan He)教授日前在Genome Biology雜志上發(fā)表文章,通過點評m6A研究的最新進展,探討了這種修飾的功能和作用機制。
m6A決定胚胎干細胞的命運
今年一月份Geula等人在Science雜志上發(fā)表文章,展示了m6A甲基化在小鼠胚胎干細胞(mESC)起到的重要作用。研究表明,m6A能夠結(jié)束mESC的原始態(tài)多能性,促進其進行分化。
胚胎干細胞來源于早期胚胎,具有分化為任何細胞類型的潛力。小鼠胚胎干細胞分為原始態(tài)多能性(Naïve pluripotency)和始發(fā)態(tài)多能性(primed pluripotency)兩種狀態(tài),始發(fā)態(tài)多能性是原始態(tài)多能性之后的發(fā)育階段,已經(jīng)為分化做好了準備。
Geula等人通過siRNA篩選發(fā)現(xiàn),m6A轉(zhuǎn)移酶Mettl3是終結(jié)小鼠原始態(tài)多能性的一個重要調(diào)控子。全轉(zhuǎn)錄組分析顯示,原始態(tài)多能性基因和定量分化基因的轉(zhuǎn)錄本80%被甲基化,也就是說胚胎干細胞的原始態(tài)和始發(fā)態(tài)都受到m6A的控制。研究人員發(fā)現(xiàn),甲基化會縮短mRNA的半衰期,減少其豐度。也就是說,去除METTL3會增加已表達基因的豐度和支配性。舉例來說,在原始態(tài)中占主導的是多能性基因,去除m6A甲基化就會把細胞困在這個狀態(tài)。
深挖表型背后的機制
何川教授指出,從目前的研究來看,m6A會降低mRNA轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性。小鼠胚胎干細胞的表型由占主導地位的轉(zhuǎn)錄本決定,而去除m6A會加強這一趨勢。雖然人們還不清楚m6A是如何影響mRNA穩(wěn)定性的,不過這可能與YTHDF2有關。
除了調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性以外,m6A可能也會影響RNA剪切和其他RNA加工過程。總的來說,每發(fā)現(xiàn)一個m6A特異性結(jié)合蛋白(或“讀取器”),就應該有一個相應的功能。因此,鑒定和分析m6A特異性結(jié)合蛋白對研究m6A功能很有幫助,可以揭示m6A在細胞分化和發(fā)育中的具體作用。
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