來(lái)自普林斯頓大學(xué)的一項(xiàng)新研究，闡明了在發(fā)育早期遺傳控制權(quán)從母親處轉(zhuǎn)交給后代的過(guò)程。了解生物體設(shè)法實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)換的機(jī)制，有助于研究人員理解胚胎如何調(diào)控細(xì)胞分裂以及分化為新細(xì)胞類型等一些更大的問(wèn)題。

論文的第一作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系博士后研究人員Shelby Blythe說(shuō)：“一開(kāi)始胚胎生存所需的一切都是由母親提供，但最終這些東西會(huì)被耗盡，胚胎需要開(kāi)始合成自身的蛋白質(zhì)和細(xì)胞機(jī)器。我們想知道是什么控制了這種轉(zhuǎn)換。”

這項(xiàng)研究是由Blythe與論文的資深作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員Eric Wieschaus共同完成。Wieschaus因發(fā)現(xiàn)控制早期胚胎發(fā)育的重要遺傳機(jī)理，并利用果蠅作為實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了同樣適用于高等有機(jī)體(包括人)的遺傳機(jī)理，于1995年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

研究人員已經(jīng)知道，在大多數(shù)動(dòng)物中新受精卵細(xì)胞會(huì)快速地分裂，利用母親供給的基因產(chǎn)物生成自身的精確副本。不久之后，這種快速的細(xì)胞分裂會(huì)停頓下來(lái)，當(dāng)它重新啟動(dòng)之時(shí)，胚胎DNA獲得了控制權(quán)，細(xì)胞分裂放慢許多，分化為機(jī)體器官和系統(tǒng)需要的新細(xì)胞類型。

為了找出是什么控制了這種母體遺傳向合子遺傳的轉(zhuǎn)換，又稱作中囊胚轉(zhuǎn)換（midblastula transition，MBT)的過(guò)程，Blythe在果蠅中完成了一些實(shí)驗(yàn)，長(zhǎng)期以來(lái)果蠅都被用作為研究包括人類在內(nèi)的一些高等生物發(fā)育的模型。

這些實(shí)驗(yàn)揭示出，細(xì)胞分裂放慢是由于胚胎基因接管后DNA錯(cuò)誤增多所致。細(xì)胞分裂放緩是因?yàn)榧?xì)胞的DNA復(fù)制機(jī)器不得不停下來(lái)，等待直至損傷修復(fù)。

Blythe發(fā)現(xiàn)，并非總體的胚胎DNA引起了這種錯(cuò)誤增多。相反，他的實(shí)驗(yàn)表明高錯(cuò)誤率是由于與DNA結(jié)合、激活基因轉(zhuǎn)錄的一些分子所致。這些分子與DNA鏈上成千上萬(wàn)個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，阻止了DNA復(fù)制機(jī)器正常工作。

為了找到DNA錯(cuò)誤與細(xì)胞復(fù)制減慢之間的聯(lián)系，Blythe利用一些遺傳技術(shù)構(gòu)建出了無(wú)法修復(fù)DNA損傷，在開(kāi)始利用自身基因后不久通常死亡的果蠅胚胎。隨后他阻斷了啟動(dòng)這些胚胎基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程的分子，發(fā)現(xiàn)胚胎存活下來(lái)，表明這些與DNA鏈結(jié)合的分子，即轉(zhuǎn)錄因子觸發(fā)了DNA損傷。他還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)參與響應(yīng)DNA損傷的蛋白質(zhì)：復(fù)制蛋白A(RPA)似乎在啟動(dòng)DNA轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)的附近。“這為我們提供了證據(jù)，證明喚醒胚胎基因組的過(guò)程損害了DNA復(fù)制。”

這項(xiàng)研究還闡明了從母體基因表達(dá)向合子基因表達(dá)轉(zhuǎn)換過(guò)程中，發(fā)育胚胎確保細(xì)胞分裂緩慢發(fā)生，從而使得DNA損傷得以修復(fù)的機(jī)制。“第一次，我們獲得了了解這一過(guò)程如何起作用的立足點(diǎn)，”Blythe說(shuō)。

這項(xiàng)研究也使得研究人員能夠探討胚胎如何調(diào)控DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等一些更大的問(wèn)題。Blythe 說(shuō)：“這項(xiàng)研究促使我們?nèi)ニ伎荚?/span>MBT前后DNA的這一‘特性’與DNA獲得染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特征的關(guān)系，使得我們能夠指著一個(gè)位點(diǎn)，確定‘這是不是一個(gè)基因’。其中許多的特征確實(shí)在胚胎形成早期并不存在，我們推測(cè)是因?yàn)槿狈@些特征使得DNA模板早期能夠快速拷貝。而令人感到興奮的地方在于，早期胚胎有可能代表了僅有的染色體結(jié)構(gòu)缺失或‘空白’的一個(gè)時(shí)刻。此外，這些早期胚胎使得我們能夠研究細(xì)胞是如何構(gòu)建和安裝對(duì)于細(xì)胞生物學(xué)基本過(guò)程至關(guān)重要的這些特征的。”