高產學者Nature揭示RNA甲基化的新功能
日期:2015-03-20 08:51:51
MicroRNA(miRNA)是一類約22nt大小的內源RNA,在基因表達中起著重要的調控作用,參與了多種生理和病理過程。miRNA生成是一個復雜的過程,初級miRNA(pri-miRNA)需要經過細胞核和細胞質內的一系列加工才能形成成熟的miRNA。
整個流程的第一步是microprocessor復合體加工pri-miRNA。microprocessor復合體由RNA結合蛋白DGCR8和內切酶Drosha組成,DGCR8負責識別pri-miRNA莖環結構,然后招募DROSHA切割雙鏈RNA,生成前體miRNA(pre-miRNA)。雖然人們對pri-miRNA加工機制研究得比較透徹,但至今還不清楚DGCR8在眾多轉錄本二級結構中識別并結合pri-miRNA的機制。
洛克菲勒大學的研究團隊發現,m6A是促進miRNA生成的關鍵性轉錄后修飾。這項研究發表在三月十八日的Nature雜志上,文章的通訊作者是洛克菲勒大學副教授Sohail F. Tavazoie。Sohail F. Tavazoie博士致力于癌癥研究,近半年來已經在Nature、Cell雜志上發表了多項重要成果。
RNA同時具有信息分子和調控分子的雙重身份,它不僅將DNA的遺傳信息傳遞給蛋白,也調節著許多生物學過程。而RNA的轉錄后修飾,為這種多樣化的功能奠定了基礎。RNA上有一百多種化學修飾,但絕大多數修飾的功能還不為人知。
N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常見的一種轉錄后修飾,這種可逆的RNA甲基化修飾與人類疾病有關。研究者們已經陸續定位了哺乳動物轉錄組中的m6A,鑒定了這種動態修飾所需的“讀”、“寫”和“擦除”蛋白。不過,人們還不清楚m6A在哺乳動物發育過程中起到了什么具體作用。
Tavazoie等人在哺乳動物細胞中發現,METTL3(一種m6A甲基化酶)會使pri-miRNA甲基化,給它們打上標記以便DGCR8識別和加工。去除METTL3會減少DGCR8與pri-miRNA的結合,導致細胞內的成熟miRNA全面減少,而未加工的pri-miRNA在細胞中累積。
研究人員還通過體外實驗證實了m6A(N6-methyladenosine)促進pri-miRNA加工的能力。進一步研究表明,METTL3能夠全面推動miRNA的成熟,不存在細胞類型特異性。
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