Nature:繪制“癌癥之王”的基因組景觀圖
日期:2015-02-27 08:51:01
來自澳大利亞和英國的科學家們對100個胰腺癌基因組進行了最深入的分析,并著重介紹了可能有助于未來指導患者治療的4個亞型。這項研究發表在2月25日的《自然》(Nature)雜志上。
該研究小組利用全基因組測序揭示出了以往只測序蛋白質編碼基因(大約1%的基因組)時,無法看到的廣泛的“結構變異”模式。
就像衛星圖像讓我們能夠整體觀望地球,并可以放大我們選擇的細節一樣,全基因組測序同樣使得我們能夠有效地查看整體及局部的DNA損傷。
像大陸塊或冰架一樣,整套染色體可以打碎自身并進行重排。DNA片段可以脫離某條染色體,而與另一條染色體連接。一些基因可能被倒置、刪除或是發生擴增。
通過整體查看,新研究檢測出了“穩定”、“局部重排”、“分散”和“不穩定”4種類型的基因組重排。在某些情況下——尤其是顯示DNA修復機制缺陷的“不穩定”基因組——其自身就表明了有效的療法。
來自悉尼Garvan醫學研究所的Andrew Biankin教授以及昆士蘭大學分子生物學研究所(IMB)的Sean Grimmond教授共同領導了這項研究。他們與來自IMB的生物信息學家Nicola Waddell博士展開了協作,后者負責解讀了測序的結果。
在以往的一項研究中,該研究小組檢測了同一群100名患者的“外顯子組”(exome),展示出了復雜的突變景觀以及腫瘤間極大的異質性。Biankin教授說:“呈現出了成千上萬的突變基因,并且一長串的非頻發突變基因占優勢。”
“最后,我們真的不得不考慮轉向全基因組測序來作為診斷標準。”
“這些患者在外科手術前均簽署了同意書,我們可以追蹤他們的進展情況,將他們的生存與接受的各種治療進行比較。”
“全基因組測序向我們提供了比以往更為清晰的圖像。我們能夠將分析結果反映給患者,并開始看到了讀數、治療和結局之間更強的關聯。”
“許多不同類型的災難性事件都可以發生在癌癥基因組中,可以慨括及籠統地將它們描述為如‘火山’、‘地震’或‘風暴’一樣的地理事件。你永遠不會目睹兩座完全相同的火山,或是兩次完全一樣的地震——但有一些相似性可以將它們進行分組。”
“打比方說,當你進行基因組測序時,你可以辨別出發生的是火山、地震還是局部性風暴。”
“當你只測序外顯子組時,你或許看到了一棵倒下的樹,但你并不知道造成其倒下的原因是地震、風暴或是其他未知的因素。”
來自該項研究的一條有希望的線索表明了,攜帶“不穩定”基因組的患者往往會對以鉑類為基礎的損傷DNA的藥物,或有可能對阻止細胞修復DNA的、較新的PARP抑制劑產生良好的反應。
Biankin 說:“在生物學上癌癥基因組是一種緩慢的方式受到損傷,這種受損的方式賦予了它一種生存優勢。如果你能夠誘導比這還要多的損傷,細胞將無法以正常細胞的方式來修復自身,它將會死亡。這就是癌癥中DNA損傷劑的概念。”
Biankin教授計劃在英國針對胰腺癌患者開展一項臨床試驗。“例如,如果我們采用一種新型的免疫療法,并且我們沒有一種生物標志物,我們將向所有患者提供這種療法,且我們將檢測他們的基因組看看哪些人對治療有反應,哪些人沒有。”
“我們擁有了從這項研究中獲得的各種基因組亞型——在某些情況下我們可以看到突變對應著某一特定的藥物靶點。我們將可以選擇這組患者,測試我們認為應該會起作用的療法。”
“我們真的需要開展一些更小型的研究,尋找更顯著的效應——并且如果我們失敗了,我們也失敗得快速且廉價,只承擔一定程度的風險。”
胰腺癌的中位生存期為6個月,5年生存率仍然不到5%,被醫學界譽為“癌癥之王”。迫切需要尋找一種更好的方法來選擇患者接受當前的一些治療方法,以及開發出新的治療策略。
下一篇: 潘滔教授Nature揭示重要表觀遺傳開關