PNAS:一對蛋白相互作用可致癌
日期:2015-02-25 09:22:32
最近,新加坡國立大學(NUS)Yong Loo Lin醫(yī)學院副教授Caroline Lee帶領(lǐng)的一個研究小組,與NUS生物科學系副教授Song Jianxing合作,開發(fā)出一種對抗癌癥的新策略。他們發(fā)現(xiàn),兩種蛋白質(zhì)——FAT10和MAD2之間的相互作用,可導(dǎo)致炎癥相關(guān)的癌癥,例如肝癌(肝細胞癌)和結(jié)直腸癌。破壞這一獨特的相互作用,可以預(yù)防癌癥。
這一突破性進展,為設(shè)計靶定這種特定相互作用、而不影響致癌分子其他重要細胞功能的藥物,鋪平了道路,從而最大限度地減少了不良副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《PNAS》雜志。延伸閱讀:美院士Science子刊癌癥治療創(chuàng)新方法。
FAT10和MAD2之間的相互作用
FAT10是一種蛋白質(zhì),主要在免疫系統(tǒng)的組織中表達,包括脾臟和胸腺。在他們以往的研究中,Lee教授及其研究小組發(fā)現(xiàn),FAT10的過表達可促進腫瘤的形成、生長和進展。然而,FAT10癌變前特性的根本機制仍然不明確,該研究小組試圖解開這一謎題。
在這項最新的研究中,NUS研究小組發(fā)現(xiàn),FAT10可與一個稱為MAD2的蛋白質(zhì)相互作用,該蛋白作為細胞分裂的“守門者”,確保每個細胞接收相同數(shù)量的染色體。當FAT10與MAD2相互作用時,它會使MAD2脫離其看守功能,從而使許多細胞攜帶異常數(shù)目的染色體,這會導(dǎo)致癌癥。研究人員利用最先進的核磁共振(NMR)光譜,確定了FAT10的三維結(jié)構(gòu),并進一步研究了兩種蛋白質(zhì)之間的關(guān)系。
通過操縱遺傳突變,研究人員發(fā)現(xiàn),當FAT10和MAD2之間的相互作用被破壞后,受影響細胞中的染色體數(shù)目恢復(fù),腫瘤進展被削弱,但卻沒有影響FAT10與其他關(guān)鍵互作搭檔之間的相互作用。
這些研究結(jié)果提出了靶向藥物的一種新范式,為開發(fā)靶定FAT10和MAD2之間特異性相互作用的新型小分子抗癌抑制劑,鋪平了道路。
Lee教授這樣解釋其研究的意義:“當前的許多策略靶定過表達的基因,來抑制它們的表達。因為這些細胞基因除了致癌之外,還執(zhí)行其他功能,因此以一種全面的方式抑制它們的表達,可能會造成不良副作用,因為這些基因的生理功能可能也會受到影響。我們的策略有所不同,因為它靶定的是‘元兇’分子的一種特異性病理功能,而不影響它其他的生理功能。對于FAT10這樣的分子(它不僅是在腫瘤形成過程中過表達,而且在免疫反應(yīng)過程中也過表達)來說,這特別的重要。”
設(shè)計副作用較少的癌癥藥物
Lee教授及其研究小組,將進一步探討FAT10和MAD2之間的關(guān)系。他們的目標是,識別和設(shè)計某種藥物,可特異性地破壞它們之間的相互作用,以阻止炎癥相關(guān)癌癥的形成。
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