Nature:自身免疫性疾病的重要發現
日期:2015-02-25 09:21:35
最近,美國國立衛生研究院的研究人員發現了一個血細胞的基因組開關,是調節人體免疫系統的關鍵。相關研究結果發表在2月16日的《自然》(Nature),為自身免疫性疾病(如炎癥性腸疾病或類風濕性關節炎)的藥物開發和個性化醫療,開辟了新的途徑。
論文的資深作者是美國國立衛生研究院國家關節肌肉骨骼及皮膚疾病研究所所長John J. OShea博士。論文第一作者是John J. OShea分子免疫學和炎癥實驗室的博士后Golnaz Vahedi。
自身免疫性疾病發生時,免疫系統會錯誤地攻擊自身細胞,從而導致炎癥。在不同的疾病中,不同的組織受到影響,例如,類風濕性關節炎患者的關節變得腫脹和發炎,多發性硬化癥患者的大腦和脊髓受損。這些疾病的原因還不是很清楚,但科學家們相信它們有遺傳因素,因為它們往往發生在家族中。
NIAMS主任Stephen I. Katz博士說:“我們現在知道關于自身免疫性疾病遺傳學的更多信息。遺傳風險因素方面的知識,可以幫助我們評估一個人的疾病易感性。對相關生物學機制的進一步研究,最終可能會使醫生能夠為每一個患者制定個性化治療策略。”
識別自身免疫性疾病易感基因是一個挑戰,因為在大多數情況下,復雜的遺傳和環境因素也參與其中。遺傳學研究表明,自身免疫性疾病患者具有獨特的遺傳變異,但絕大多數的變異發生在不攜帶基因的DNA區域。科學家們懷疑,變異也存在于稱為增強子的DNA元件中,它就像開關一樣控制基因的活動。
OShea博士的研究團隊想知道,這些變異是否可能存在于一種新發現的增強子(稱為超增強子,SEs)。Collins博士和其他實驗室以前的工作表明,SEs是一種特別強大的開關,并且它們控制對每個細胞類型功能和身份都很重要的基因。此外,在SEs序列中發現大量疾病相關的遺傳變異,表明當這些開關發生故障時,會引發疾病。
O’shea博士的研究團隊開始在T細胞——在風濕性關節炎中起重要作用的免疫細胞,尋找SEs。他們推斷,SEs可能作為指示牌,引導T細胞成為疾病的潛在遺傳風險因子。
O’shea博士說:“我們首先并不是研究已知在T細胞中很重要的基因,而是采取一種公正的方法。根據它們超增強子的方位,T細胞是告訴我們,這些細胞關鍵蛋白對應基因組中什么部位,從而在這個部位我們更能可能發現賦予疾病易感性的遺傳變異。”
利用基因組學方法,研究人員對蛋白質可訪問的T細胞基因組區域進行了梳理,這是攜帶SEs的一個標志性DNA片段。他們發現了幾百個SEs,進一步的分析表明,它們在很大程度上控制細胞因子和細胞因子受體編碼基因的活動。這些類型的分子對于T細胞的功能很重要,因為它們們使T細胞能與其他細胞交流,并且產生免疫反應。
但研究人員的最顯著的觀察結果是,先前確定的很大一部分類風濕性關節炎等自身免疫性疾病相關變異,定位在這些T細胞SEs上。另外的實驗為SEs在類風濕關節炎中的作用提供了進一步的證據。當科學家們把人類T細胞暴露于治療疾病的藥物tofacitinib時,與其他沒有SEs的基因相比,由SEs控制的基因活動受到了深刻的影響。這一結果表明,tofacitinib可能通過作用于SEs以改變重要T細胞基因的活動,而發揮其部分治療作用。
Vahedi博士說“三種類型的數據——類風濕性關節炎遺傳學、T細胞基因組特征與類風濕性關節炎藥物的藥理作用,都指出了超增強子的重要性。我們計劃在這些區域尋找類風濕性關節炎等自身免疫性疾病的根本機制,并尋找這些疾病的新治療靶點。”
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