我們的基因組不斷遭遇DNA損傷事件。隨著損傷的積累，我們的細胞會做出反應并中止細胞分裂過程，從而給修復機制采取行動的時間。要做到這一點，兩種主要的蛋白激酶（稱為ATR和ATM，由著名的腫瘤抑制基因編碼），可激活一連串的磷酸化事件。這些檢查點級聯的下游讀取已經得到了很好的描述，但是主要激酶本身的調控一直還是個謎。Susan Gasser實驗室的學生Nicole Hustedt，利用復雜的酵母遺傳學和磷酸化蛋白組學相結合，檢測了這一問題。她發現，酵母Mec1激酶的關鍵調節因子——酵母ATR同源物，是一種磷酸酶，其可直接逆轉許多損傷誘導的Mec1激酶靶標的修復。所確定的磷酸酶，稱為PP4，不僅可去磷酸化Mec1靶標，還能夠直接與激酶相互作用，調節其在細胞周期中的活性。

這指出了一種顯著的調控原則：主要激酶ATR/Mec1似乎被一種磷酸酶所抵消，它與這種酶一起形成一種復合物。這種嵌合體可調節DNA損傷檢查點反應，以使細胞幸免于DNA損傷。

基因組的適當復制，是有機體生存非常關鍵的一個過程。然而，我們染色體中積累過多的錯誤和損傷，可導致細胞死亡或癌癥。為了確保基因組的完整性，檢查點激酶通過一連串的磷酸化事件，控制細胞分裂周期。這些可延遲細胞分裂，并刺激適當和及時的修復。

為了揭示上游DNA損傷檢查點激酶的調控機制，Friedrich Miescher 生物醫學研究所的Susan Gasser及其研究小組，利用已經在出芽酵母中進行優化的強大遺傳學技術，稱為高通量基因遺傳學相互作用圖譜方法（E-MAP）。合成遺傳學與磷酸化相互作用與蛋白組學相結合，是在FMI的蛋白質分析裝置上進行的，結果研究人員發現，有一種新的調控相互作用，在基因組復制過程中控制著DNA損傷檢查點。

大型組合化遺傳學方法E-MAP，可讓研究人員確定在一個給定過程中共同行動或相互拮抗的一對基因。這被應用于Mec1調控的DNA損傷應答。FMI研究生Nicole Hustedt發現，只有一對基因能有效地抵消Mec1介導的檢查點級聯中的缺陷。所發現的這兩個基因，都編碼PP4亞基（一種磷酸酶）。相關研究結果發表在最近的《Molecular Cell》雜志，表明PP4磷酸酶Pph3-Psy2，可調節大量的Mec1磷酸化靶標。因此，它有助于磷酸化和去磷酸化之間的平衡。這允許對損傷誘導的檢查點激活做出快速有效的反應，最終，恢復細胞周期。有趣的是，他們還發現，PP4磷酸酶可與Mec1物理相互作用，形成一種復合物，該復合物包含一種激酶和一種磷酸酶。

Gasser評論說：“這兩種酶以協調一致、但卻相反的方式行動，這很容易對細胞周期中的Mec1活性進行調節。中和修改是DNA損傷檢查點的陰陽兩面。”

控制細胞周期和激活檢查點的機制，在生物之間是保守的。Mec1和Pph3-Psy2有哺乳動物同系物，它們也相互作用。Gasser評論說：“通過在酵母中了解這種相互作用，我們可以跳躍到人類細胞，表明哺乳動物Mec1同系物ATR的調節，是使用了相同的機制。這有助于我們了解某些可確保基因組完整性的過程，從而防止致癌轉化。”

Epistatic miniarray分析——E-MAP

利用E-MAP，科學家們正在尋找某些突變蛋白質，它們既可以減輕也可以加重另外一個已知突變的作用。這種基因相互作用分別被稱為強性的或附加的，并且他們的分析可以揭示通路的結構和功能。E-MAP可以一種高通量和半定量的方式，測量蛋白質的遺傳相互作用。實驗的基礎是一種定量表型，如生長。然后，該方法確定了在某些情況下會更好或更糟的突變組合。然后，對數據進行聚類，從而可讓研究人員確定直接或不直接與第一個突變相互作用的基因。在上述提到的實驗中，科學家們測量了當缺乏功能性Mec1時的突變體生長。從而確定了屏蔽Mec1突變影響的蛋白質。