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Nature重要成果:喚醒沉默的基因

日期:2014-12-02 09:06:24

 多數的基因都具有兩個工作拷貝,一個遺傳自母親,一個來自于父親。但在少數情況下,一個基因會被打上印跡,使得這一拷貝被沉默掉。人們將之稱作為基因組印跡(genomic imprinting)。如果活性拷貝發(fā)生突變,那么就會導致疾病產生,即便是在沉默的基因拷貝可能正常的情況下。

 

Angelman綜合征是由定位在15號染色體特殊區(qū)域上、遺傳自母親的一個基因發(fā)生突變,而來自父親的另一個基因拷貝沉默所造成的疾病。其特點為患者學習困難,缺乏語言能力、癲癇、運動障礙以及異常樂天的性格。

 

那么我們能否開啟父方基因的活性呢?在發(fā)表于《自然》(Nature)雜志上的一篇新研究論文中,Baylor醫(yī)學院的分子和人類遺傳學教授、德克薩斯兒童醫(yī)院臨床遺傳學家Arthur Beaudet博士和同事們解答了這一問題。

 

當嬰兒遺傳了來自母親的印跡基因UBE3A突變拷貝時,就會發(fā)生Angelman綜合征。嬰兒還有一個父方UBE3A基因拷貝,但它被稱作為UBE3A反義轉錄物的一段長RNA片段所沉默。

 

在早先的實驗中,北卡羅來納大學的Ben Philpott博士證實,一種叫做拓撲異構酶(topoisomerase)的藥物能夠激活父方UBE3A基因拷貝,但這種藥物自身有毒,且它不僅能夠激活UBE3A基因,還可以影響所有的長基因。

 

Beaudet的研究生孟林燕(Linyan Meng,音譯)正撰寫關于Angelman綜合征的論文,設法解決這一問題時,論文答辯委員會的一位成員、Baylor醫(yī)學院病理學與免疫學教授Thomas Cooper博士告訴孟林燕,他正在與一家叫做Isis Pharmaceuticals的公司展開合作,這家公司擁有一些反義寡核苷酸,可以關閉沉默父方UBE3A基因拷貝的反義轉錄物。孟林燕培育出了一種這一反義轉錄物被“抑制”而父方UBE3A基因被開啟的小鼠。

 

Beaudet說:“如果你阻斷反義轉錄物,你就可以開啟父方基因拷貝。”這種治療也在實驗室的細胞以及活體動物中起作用。注射反義寡核苷酸所產生的效應持續(xù)了16周。

 

Beaudet 說:“分子數據清楚地表明,我們開啟了父方的UBE3A基因拷貝。但目前尚不明確我們能夠在多大程度上逆轉行為異常。”

 

一些小鼠研究表明,這種治療似乎減少了與Angelman綜合征相關的認知缺陷。不過研究人員也表示還需要進行更多的測試。

 

作者們說:“第一次,我們開發(fā)出了一種序列特異性、且在臨床上可行的方法來激活父方Ube3a等位基因的表達。”

 

Beaudet說,在未來,研究人員希望看看,如果這一基因能夠生成更多的蛋白質將會發(fā)生什么。

 

如果實驗室和動物研究能夠繼續(xù)保持陽性結果,他預計在未來的2-3年有可能啟動一項針對Angelman綜合征患兒的研究。或許還可以改良這一技術,應用于因印跡基因突變所導致的其他疾病中。

 


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